Long COVID: il prossimo capitolo della pandemia di COVID-19

Vaccini efficaci, anticorpi monoclonali contro Omicron e le sue varianti e agenti antivirali rendono probabile che il numero di ricoveri e di decessi sia solo una frazione di quello registrato con le varianti Delta e Omicron. Tuttavia, le complicazioni poco conosciute dell’infezione da COVID-19, inizialmente chiamate ”Long Covid” o “COVID a lungo raggio”, ma ora definite “condizione post-COVID-19”, continueranno ad avere un impatto sulla vita delle persone infette per mesi o anni a venire.

Secondo le stime del General Accounting Office degli Stati Uniti, tra i 7,7 e i 23 milioni di americani svilupperanno la condizione post-COVID-19 e ben 1 milione sarà debilitato e incapace di lavorare. Nel Regno Unito, ben 1,3 milioni di persone, pari al 2% della popolazione, hanno sperimentato la condizione di long covid. Sebbene sia chiaro che la sindrome avrà probabilmente un impatto significativo sulla salute di decine di milioni di persone a livello globale, i dati su questa sindrome sono, nella migliore delle ipotesi, poco chiari. Parte di questa limitata comprensione è dovuta alla mancanza di una chiara definizione della condizione di long covid.

In questo articolo affronteremo tre domande:

Qual è l’attuale definizione clinica della condizione post-COVID-19?
Qual è la nostra attuale comprensione della patogenesi della condizione post-COVID-19?
Qual è l’impatto della vaccinazione, degli anticorpi monoclonali e degli agenti antivirali sulla prevenzione di questa sindrome?

Qual è la definizione clinica della condizione di long covid?

Utilizzando una metodologia di consenso Delphi, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha recentemente elaborato una definizione della condizione. Questa definizione è estremamente complessa e riflette la natura multiorgano delle infezioni da SARS-CoV-2, che possono avere un impatto su polmoni, cervello, cuore, reni e sistema coagulativo. Riconosce inoltre che l’infezione può essere persistente o rappresentare una sequela post-infettiva osservata con una varietà di infezioni virali, tra cui altri coronavirus, SAR-CoV e MERS-CoV.

Quali sono i sintomi del long covid?

Per soddisfare la definizione dell’OMS riguardo al long covid, l’individuo deve presentare sintomi per un minimo di 2 mesi. I sintomi più comuni sono di natura polmonare (tosse e respiro corto), neurologica (disfunzione cognitiva, “nebbia cerebrale”, cefalea), psicologica (ansia, depressione, difficoltà del sonno), cardiovascolare (dolore al petto, palpitazioni e miocardite) e perdita del senso dell’olfatto e del gusto. Possono poi verificarsi più sintomi, ma non sono necessari per la diagnosi.

Con quale frequenza si verifica la condizione post-COVID-19?

Una domanda importante a cui non è stata data una risposta adeguata sulla condizione di long covid, è la frequenza con cui si verifica. Poiché non esiste una definizione standard di ciò che costituisce un caso di condizione post-COVID-19, il conteggio dei casi può variare drasticamente; una revisione ha mostrato una prevalenza compresa tra il 2 e il 53%, a seconda che i soggetti siano stati ricoverati o meno. Sono state riportate variazioni ancora maggiori nella prevalenza di questa condizione.

È evidente che la condizione di long covid presenta un range di gravità. Gli studi che utilizzano la definizione di caso dell’OMS sono assolutamente necessari per comprendere la prevalenza complessiva di questa condizione. Inoltre, è necessaria anche una classificazione dello spettro di segni e sintomi nei pazienti affetti dalla condizione post-COVID-19.

Qual è la nostra attuale comprensione della patogenesi della condizione post-COVID-19?

Le nostre attuali conoscenze sulla patogenesi della condizione post-COVID-19 sono estremamente complesse e si basano su 4 meccanismi interagenti:

Persistenza virale nei tessuti, in particolare in quelli ricchi di recettori ACE-2, come i polmoni, il rinofaringe e il tratto gastrointestinale
Disregolazione della risposta infiammatoria, con conseguente danno tissutale
Disregolazione del sistema di coagulazione che provoca danni tissutali indotti da trombosi, tra cui ictus ed embolie polmonari
Mimetismo virale che può provocare anticorpi cross-reattivi che possono causare danni ai tessuti

La persistenza virale nei tessuti determina una disregolazione della risposta infiammatoria. È stato dimostrato che i pazienti infetti da SARS-CoV-2 con sintomi polmonari a lungo termine, come tosse, dispnea e affaticamento, presentano un aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6 e fattore TNF. Eventi simili possono spiegare anche le palpitazioni e la miocardite.

La lesione del tessuto cerebrale indotta dalla trombosi o la risposta infiammatoria persistente possono causare le sequele neurologiche osservate in questa condizione. Sebbene il mimetismo virale sia stato descritto con la SARS-CoV-2, il suo ruolo effettivo nella patogenesi della condizione post-COVID-19 è attualmente incerto.

Uno dei misteri della condizione long covid è che la gravità dell’infezione acuta non predice se l’individuo svilupperà o meno la condizione post-COVID-19. Per sviluppare interventi efficaci e basati su dati scientifici contro i sintomi post covid, sarà necessario scoprire la patogenesi dell’infezione e se vi siano altri fattori di rischio predisponenti per l’ospite e/o specifici fattori di virulenza in gioco.

I vaccini, gli anticorpi monoclonali e gli agenti antivirali possono prevenire la condizione post-COVID-19?

Uno dei difetti del tentativo di affrontare questa domanda è la scarsità di dati disponibili. La maggior parte dei dati sull’impatto di questi interventi è stata raccolta quando la variante Alpha era dominante. Solo una piccola quantità di dati è stata raccolta quando le varianti delta e omicron erano dominanti. Con l’arrivo delle varianti BA.2 di Omicron e la continua comparsa di nuove sottovarianti BA.2, è quasi certo che i dati sull’efficacia dei vari interventi saranno in ritardo rispetto a quanto accade in tempo reale.

Impatto dei vaccini

Il modo migliore per prevenire lo sviluppo della condizione di long covid è prevenire l’infezione in primo luogo, e la vaccinazione rimane lo strumento più affidabile per farlo. Uno degli studi più solidi che ha esaminato lo sviluppo della condizione post-COVID-19 in una popolazione completamente vaccinata, è stato condotto durante un periodo in cui Alpha era la variante dominante. Nella popolazione studiata, solo il 2% dei vaccinati ha sviluppato un’infezione dopo la vaccinazione. La maggior parte di queste infezioni era asintomatica o lieve. Purtroppo, il 19% dei soggetti con infezioni post-vaccinazione ha sviluppato anche una condizione post-COVID-19, sebbene la definizione di caso dello studio non fosse coerente con la condizione long covid proposta dall’OMS.

L’Agenzia per la Sicurezza Sanitaria del Regno Unito ha pubblicato una revisione della letteratura sull’efficacia della vaccinazione nel prevenire la condizione post-COVID-19. In questo studio, la probabilità di sviluppo della condizione long covid in individui parzialmente o completamente vaccinati che hanno sperimentato infezioni post-vaccinazione, è stata confrontata con la probabilità di sviluppo della condizione long covid in individui non vaccinati. Si è stimato che i soggetti vaccinati avevano una probabilità dimezzata di sviluppare tale condizione rispetto a quelli non vaccinati. Tuttavia, questa revisione non ha affrontato la questione dell’efficacia della vaccinazione nel prevenire il long covid con un gruppo di controllo adeguatamente abbinato che non fosse vaccinato.

Un recente studio dei CDC, che ha valutato l’efficacia dei vaccini a base di mRNA durante le ondate di Delta e Omicron, ha dimostrato che la vaccinazione ha avuto un’efficacia complessiva del 95% nel prevenire la morte rispetto a una popolazione non vaccinata, e un’efficacia del 94% nel prevenire la morte nei soggetti specificamente infettati da Omicron. Va notato che la popolazione vaccinata era più anziana, con condizioni mediche complesse e con maggiori probabilità di essere immunocompromessa. La protezione è stata maggiore in coloro che hanno ricevuto una terza dose di vaccino. Questi dati suggeriscono che un regime di terza dose di mRNA è efficace nel prevenire la malattia grave contro le varianti attuali.

Uno studio separato ha dimostrato che un regime vaccinale a base di mRNA a 3 dosi è efficace nel prevenire le infezioni sintomatiche Delta e Omicron, sebbene i due vaccini siano meno efficaci contro la variante Omicron. L’insieme di questi dati suggerisce che i vaccini a base di mRNA possono essere protettivi nei confronti della condizione post-COVID-19. Tuttavia, nessuno dei due studi è stato progettato per rispondere specificamente alla domanda se questi vaccini prevengano la condizione post-COVID.

Impatto degli anticorpi monoclonali

Con la comparsa dell’Omicron BA.2, si raccomanda l’uso di soli 2 prodotti monoclonali. EVUSHELD è una combinazione di anticorpi monoclonali, tixagevimab e cilgavimab, che si legano alla proteina spike della SARS-CoV-2. Esistono prove su modelli animali che dimostrano l’efficacia del farmaco nella protezione contro le varianti Delta, Omicron e Omicron BA.2.

EVUSHELD viene utilizzato come profilassi pre-esposizione in persone che non possono ricevere il vaccino COVID-19, o che sono immunocompromesse e non sono in grado di dare una risposta immunitaria al vaccino COVID-19. Poiché lo scopo di questa combinazione di anticorpi monoclonali è quello di prevenire lo sviluppo di un’infezione, essa può anche prevenire la condizione post-COVID-19. Bebtelovimab è un anticorpo monoclonale di recente sviluppo da utilizzare nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni che sono risultati positivi al test per la SARS-CoV-2 e presentano sintomi COVID-19 da lievi a moderati. È efficace contro la variante Omicron e Omicron BA.2. Poiché i pazienti sono già infetti al momento della somministrazione, non è chiaro l’impatto di questo monoclonale nella prevenzione o nella modifica di un’eventuale condizione post-COVID-19, dal momento che non esiste una chiara associazione tra la gravità della malattia acuta e lo stato della malattia nella condizione post infezione.

Impatto degli agenti antivirali

Per il trattamento delle infezioni da SARS-CoV-2 sono disponibili tre agenti antivirali. Tutti e 3 gli agenti sono più efficaci se somministrati il più vicino possibile all’insorgenza dei sintomi clinici.

Remdesivir è l’unico antivirale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della SARS-CoV-2. Poiché viene somministrato per via endovenosa, viene utilizzato per trattare i pazienti ospedalizzati.

In uno studio osservazionale condotto in un singolo centro, i pazienti trattati con remdesivir hanno registrato una riduzione del 36% delle condizioni long covid rispetto a quelli non trattati. Va notato che la definizione di condizione long covid in questo studio era molto diversa dalla definizione di caso proposta dall’OMS.

Due agenti antivirali orali, il nirmatrelvir con ritonavir (Paxlovid) e il molnupiravir, hanno recentemente ricevuto dall’FDA l’autorizzazione all’uso in emergenza per i soggetti di età superiore ai 12 anni (Paxlovid) o per gli adulti (molnupiravir). Entrambi sono per uso ambulatoriale ed entrambi sono raccomandati per l’uso entro 5 giorni dall’inizio dei sintomi.

Sono molte le interazioni farmaco-farmaco riconosciute con il ritonavir, un componente di Paxlovid. Per coloro a cui è stato prescritto Paxlovid e che assumono altri farmaci, è necessario consultare un farmacista in merito alle potenziali interazioni. Non esistono dati sull’impatto di questi due agenti sulla prevenzione della condizione di long covid.