Le cellule eucariotiche scambiano con l’ambiente esterno dei segnali (citochine, chemochine, nutrienti e proteine) attraverso l’uptake e la secrezione di un complesso network di membrane. Usando questi compartimenti, le cellule ricevono macromolecole dall’ambiente esterno (endocitosi) o, rilasciano proteine e carboidrati di nuova sintesi (esocitosi).
Quest’ultima via, può dipendere o meno dallo ione calcio intracellulare e, ciò, consente di distinguere due distinti meccanismi di esocitosi: la forma costitutiva e, quella regolata.
In particolare, tale seconda forma di rilascio è indispensabile per i processi di segnalazione che intervengono tra i neuroni, attraverso il rilascio di vescicole sinaptiche che inducono trasmissione degli impulsi nervosi.
Tra le altre forme di esocitosi annoveriamo la fusione dei corpi multivescicolari (MVB) con la membrana plasmatica e successivo rilascio del loro carico (esosomi) nell’ambiente esterno.
A tale proposito cominciò ad essere introdotto il concetto di esosoma. Tale vescicola, non derivante dalla membrana plasmatica, è stata descritta per la prima volta allo scopo di chiarire il processo di “shedding” del recettore della transferrina, durante la maturazione dei reticolociti (de Gassart et al., 2003). Gli esosomi hanno una particolare morfologia e composizione biochimica, che riflette la loro origine endosomiale; infatti il passaggio chiave nella formazione dei MVB, dai late-endosomi, è il processo di invaginazione inversa.
Il processo di rilascio degli esosomi dalle cellule comporta la fusione di endosomi multivescicolari, con un processo analogo alla secrezione dei granuli secretori. La disponibilità di esosomi altamente purificati ha permesso la loro analisi proteomica (Fevrier et al., 2004) che può riflettere un importante ruolo biologico svolto nelle patologie tumorali, nella regolazione sia positiva che negativa del sistema immunitario, nel riciclo e smaltimento di proteine di membrana, nello scambio di materiale genetico attraverso micro-mRNA (Valadi et al., 2007) e, nella maturazione degli spermatozoi durante la migrazione negli epididimi.
Negli ultimi anni, la ricerca sugli esosomi è stata stimolata dalla scoperta che anche cellule presentanti l’antigene (APC) come i linfociti B e le cellule dendritiche secernono esosomi durante il processo di esocitosi; inoltre, sembrano essere funzionalmente rilevanti poiché possono stimolare la proliferazione delle cellule T in vitro e, indurre una risposta immunitaria anti-tumorale.
Ma qual è il ruolo delle microvescicole nelle infezioni virali?
La patogenesi e la diffusione di un’infezione virale sono caratterizzate dall’intensa attività re plicativa del virus che porta alla morte della cellula e a danno tissutale. Naturalmente, la risposta immunitaria dell’ospite gioca un ruolo fondamentale nel controllo della replicazione virale: i linfociti T, le cellule NK provano a “contenere” la replicazione del virus stesso. Sono noti numerosi meccanismi, tuttavia, messi in atto dai virus per eludere il nostro sistema immunitario (si pensi all’immunoescape che caratterizza l’infezione da HCV); alcuni virus, in aggiunta a ciò, sono in grado di produrre microvescicole come strategia difensiva e incrementare il loro potere citopatico. Per esempio, l’Epstein-Barr virus (EBV), un virus a DNA appartenente alla famiglia Herpesviridae, può causare diverse tipologie di cancro. Questo virus, infatti, si latentizza nelle cellule tumorali ed è stato dimostrato che un’oncoproteina virale denominata LMP1, che è secreta nelle micro vescicole delle cellule infettate, è in grado di andare in circolo in pazienti affetti da Linfoma di Hodkin causato dall’infezione di EBV. Nelle cellule esprimenti LMP1, inoltre, è stato osservato un incremento di FGF2 e EGFR, suggerendo che queste microvescicole, il cui rilascio è indotto dal virus, favoriscono anche la neoangiogenesi tumorale e hanno un ruolo nella progressione del tumore stesso. LMP1, pertanto, sembra essere coinvolta nell’oncogenesi: sembra quasi, quindi, che l’EBV sia in grado di esprimere tutta la sua virulenza attraverso la produzione queste vescicole. Anche altre oncoproteine, come la glicoproteina E2 del virus HCV sembrano essere veicolate dal contenuto delle microvescicole. In sintesi, le microvescicole/esosomi sembrerebbero coinvolti non solo nella comunicazione cellulare ma anche nella progressione delle infezioni nonché nella trasformazione neoplastica.
Fabrizio Visino
Fonti: http://www.jleukbio.org/content/97/2/237.long
