Sindrome di Cushing

Caratteristiche

La sindrome di Cushing (CS), definita anche ipercortisolismo, è dovuta ad un’eccessiva secrezione di ormoni glucocorticoidi. Può derivare da cause endogene (eccessiva sintesi di glucocorticoidi) o da fattori esogeni all’organismo (causata dall’assunzione di farmaci). Fu descritta per la prima volta da Havery Cushing. La sindrome di Cushing, oltre che nell’uomo, può manifestarsi anche negli animali come gatti, cani e cavalli.

Scoperta della sindrome di Cushing

Il primo caso accertato di ipercotisolismo risale al 1912 quando Harvey Cushing, un neurochirurgo americano, riportò il caso di Minnie G., una donna di 23 anni che presentava le seguenti manifestazioni cliniche: aumento di peso, debolezza muscolare, mal di schiena, ciclo mestruale irregolare, faccia “grande e rotonda” con ipertricosi ed eccessiva pigmentazione, eccessivo sanguinamento della pelle, obesità centrale, ipertensione, riduzione concentrica dei campi visivi, un edema della pupilla con conseguente compromissione della vista. Cushing ipotizzò che questa manifestazione clinica era attribuibile a una “sindrome polighiandolare” che comprendeva: l’ipofisi, la ghiandola pineale, la tiroide, le ghiandole surrenali e gli organi genitali.

Minnie G., la prima paziente di Harvey Cushing, all’età di 23 anni. — Figura 2 – *Minnie G., la prima paziente di Harvey Cushing*. [tratta da Cushing, 1932]

Nel 1932, Cushing scrisse le sue osservazioni sul “basofilismo ipofisario”, deputando, quindi, la causa primaria a un tumore dell’ipofisi. La teoria di Cushing era che la gonadotropina potesse essere il fattore responsabile della sindrome. Studi successivi portarono alla conferma che la sindrome di Cushing poteva essere causata o da un tumore ipofisario o da un tumore surrenalico.

Eziologia e patogenesi

La sindrome di Cushing (CS) è legata all’alterazione del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con ipersecrezione di glucocorticoidi. La sindrome di Cushing può essere suddivisa nella forma esogena e nella forma endogena. La forma esogena denominata anche sindrome di Cushing iatrogena, deriva dall’uso prolungato di glucocorticoidi. La sindrome di Cushing endogena deriva dall’eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali e può essere suddivisa in due forme:

forma ACTH-dipendente con incluse le patologie dell’asse ipotalamo-ipofisi che causano
ipersecrezione di ACHT e la secrezione ectopica di ACTH;
forma ACTH-indipendente, ovvero forme legate ad un’ipersecrezione di glucocorticoidi in assenza di un’ipersecrezione di ACTH. Include patologie a carico del surrene che causano un eccesso di produzione di cortisolo (iperplasia, adenomi, carcinomi)

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene

L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, rappresenta uno dei principali sistemi per la regolazione della secrezione ormonale dell’organismo. A livello dell’ipotalamo (situato nel cervello), si ha la produzione dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) che esercita la propria azione al livello delle cellule corticotrope ipofisarie, stimolando la produzione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH). L’ACTH a sua volta agisce sulle ghiandole surrenali stimolando la produzione di corticosteroidi.
L’attivazione dell’asse è regolata per mantenere i livelli ormonali in circolo all’interno di un range prestabilito. In particolare i glucocorticoidi eserciteranno un feedback inibitorio a livello delle cellule corticotrope ipofisarie, andando ad inibire la produzione di ACTH mentre l’ACTH andrà ad esercitare un feedback inibitorio a livello ipotalamico, determinando il decremento della produzione e della secrezione di CRH.

Segni e sintomi della sindrome di Cushing

I sintomi provocati della sindrome di Cushing, sono molti e diversi e si possono manifestare con gravità differenti, in genere, in relazione ai livelli di cortisolo nel sangue.

Tra i sintomi si possono trovare:

Obesità disarmonica, caratterizzata da una distribuzione centripeta della massa adiposa:
- obesità del viso con il caratteristico aspetto di facies lunaris

Figura 5 – *Paziente affetta dalla sindrome di Cushing con uno dei segni caratteristi: la facies lunaris* [www.msdmanuals.com]

obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti nella zona delle clavicole e nella parte posteriore del collo (detta gibbo di bufalo)

Figura 6 –*Paziente presenta il caratteristico gibbo da bufalo e strie rosse*. [www.msdmanuals.com]

Atrofia muscolare, che porta a una riduzione dello spessore degli arti con conseguente astenia e diminuita resistenza alla fatica
Alterazioni della cute che si presenta assottigliata, fragile con tendenza alle ecchimosi, difficolta nel rimarginare le ferite e aumentata suscettibilità alle infezioni fungine. L’alterazione cutanea più caratteristica è rappresentata dalle strie rubrae, smagliature profonde, di colore rosso-violaceo, localizzate sull’addome, fianchi, arti. Nei pazienti con sindrome di Cushing sono frequenti sudorazione maleodorante, acne, ed eccessiva crescita di peli.

Figura 7 – *Paziente con strie rubrae* [endocrinologiaoggi.it]

Disturbi del comportamento dati da un’eccessivo livello di cortisolo. Comparsa di disturbi psicotici e della sfera emotiva quali irritabilità, difficoltà di concentrazione, deficit di memoria, depressione e labilità emotiva.
Disfunzione dell’apparato sessuale molto comune nei pazienti di sesso femminile, che presentano irregolarità mestruali e irsutismo. Nell’uomo si ha la disfunzione erettile. Entrambi i sessi possono avere la perdita della libido.
Aumento del rischio cardiovascolare
Resistenza all’insulina e ridotta tolleranza glicemica.

Epidemiologia

La prevalenza della sindrome di Cushing varia a seconda della frequenza e dello spettro delle condizioni mediche che richiedono una terapia a base di steroidi. La maggior parte dei casi può essere trattata e curata. Colpisce più comunemente le persone di età compresa tra 20 e 50 anni. Le donne sono colpite tre volte più spesso degli uomini. La causa più comune di mortalità nella sindrome di Cushing sono gli eventi cardiovascolari.

Diagnosi per individuare la sindrome di Cushing

Per rilevare la sindrome di Cushing vengono effettuate indagini di screening, che comprendono:

Cortisolo libero urinario (CLU). Prevede la raccolta delle urine nell’arco dell’intera giornata ed in un paziente affetto da ipercortisolismo si avrà un aumento dei livelli di cortisolo libero.
Test di soppressione con desametasone. Prevede la somministrazione di desametasone, un farmaco costicosteroide, con dosaggio variabile. Nel soggetto sano, il desametasone, esercita una soppressione sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, determinando un crollo nei livelli ematici di cortisolo mentre ciò non avverrà nel paziente affetto da sindrome di Cushing.
Cortisolo salivare notturno Normalmente, la produzione di cortisolo diminuisce subito dopo che ci addormentiamo. Nei pazienti affetti dalla sindrome di Cushing però, i livelli di cortisolo non diminuiscono.

In caso di diagnosi positiva è necessario andarne ad identificare l’origine, verificando se si è in presenza della forma ACTH dipendente o indipendente.

Inoltre, vengono effettuate anche delle valutazioni strumentali, attraverso la risonanza magnetica ipofisaria con gadolinio (RMI) che permette di identificare l’eventuale presenza di lesioni adenomatose ipofisarie. Anche la TC senza mezzo di contrasto delle ghiandole surrenali, la radiografia e la TC del torace sono utili per localizzare la patologia.

Terapia

Le terapie per contrastare la sindrome di Cushing comprendono nello specifico:

Terapia chirurgica che comprende:
- L’asportazione di uno o di entrambi i surreni;
- L’asportazione dei microadenomi dell’ ipofisi
Radioterapia
Terapia medica impiegata per ridurre i sintomi in attesa della terapia chirurgica o radiante oppure quando le terapie hanno fallito. In particolare, i farmaci impiegati sono:
- inibitori del rilascio dell’ACTH ipofisario;
- inibitori della sintesi di colesterolo;
- antagonisti recettori per i corticosteroidi;
- trattamento degli effetti cognitivi

Fonti

Cushing, H. (1932). The basophilic adenomas of the pituitary body and theri clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins Hosp, 50, 137-195.
Libro Endocrinologia, Fabrizio Monaco, II edizione Società Editrice Universo ISBN 9788865150900
Chaudhry HS, Singh G. Cushing Syndrome. 2022 Jun 27. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 29261900.
https://www.simg.it/Riviste/rivista_media/2017/02_2017/3.pdf
https://www.issalute.it/index.php/la-salute-dalla-a-alla-z-menu/s/
https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/