Sindrome dell'X fragile: caratteristiche, eziologia e diagnosi

Caratteristiche

La sindrome dell’X Fragile è una rara condizione genetica ereditaria causata da un’anomalia del cromosoma X. E’ anche chiamata sindrome di Martin-Bell. Questa determina disabilità intellettiva e disturbi del comportamento; in generale si manifesta un ritardo globale dello sviluppo, sia motorio che del linguaggio.
A volte, possono manifestarsi comportamenti riconducibili al disturbo dello spettro autistico.
Viene chiamata “Sindrome dell’X fragile” perchè il gene coinvolto è presente su un cosiddetto “sito fragile” del cromosoma X, e cioè un sito del cromosoma particolarmente suscettibile a mutazioni e rotture.
Il sesso maschile ne è più colpito rispetto al sesso femminile.

cariotipo umano femminile — *Figura 1 – Cariotipo femminile umano (Fonte: Wikipedia)*

Eziologia e patogenesi

La causa della sindrome dell’X fragile è una mutazione nel gene FMR1, che si trova sul cromosoma X. Questo gene è correlato a una proteina, FMRP, responsabile già dalla fase dello sviluppo embrionale dello sviluppo delle strutture del cervello. Questa proteina è coinvolta nelle sinapsi cerebrali, regolando la funzionalità delle connessioni tra neuroni.
Tale mutazione infatti, va a provocare il deficit cognitivo rappresentato da questa rara malattia genetica.

Dal punto di vista biochimico, la mutazione è un’espansione di una tripletta di basi azotate che caratterizza questo gene. Normalmente, nel gene FMR1 ci sono meno di 54 ripetizioni della tripletta CGG (citosina, guanina, guanina), mentre nei soggetti in cui il gene è mutato, la si ritrova per un numero maggiore di 200 (anche fino a 1300).
Se la tripletta è ripetuta da 55 a 200 volte, si parla di “premutazione”. Questi soggetti solitamente non presentano sintomi, ma in ogni caso sono portatori della mutazione che può essere trasmessa alle generazioni successive, dove il numero di triplette ha più probabilità di aumentare. In questi soggetti non è presente disabilità intellettiva, ma possono essere colpiti da una forma neurodegenerativa a insorgenza tardiva (FXTAS) e diminuita riserva ovarica (FXPOI).
I soggetti con numero di ripetizioni >200 sono invece i soggetti colpiti dalla sindrome dell’X fragile e che presentano i sintomi perché la proteina FMRP non viene prodotta a sufficienza.
Quello che accade infatti è un silenziamento del gene FMR1 per metilazione.

Sintomatologia

I soggetti con sindrome dell’X fragile presentano sia delle caratteristiche fisiche particolari, sia un deficit cognitivo, che è causa di molti sintomi e problematiche. Dal punto di vista dei tratti somatici (fig.2 e 3), durante la pubertà, soprattutto i soggetti maschili possono presentare, in maniera più o meno evidente, queste caratteristiche:

Fronte alta e mandibola sporgente
Padiglioni auricolari ampi e sporgenti
Sovraffollamento dentale
Zigomi meno sviluppati (ipoplasia degli zigomi)
Ipotelorismo (distanza fra gli occhi minore del normale)
Epicanto (piega cutanea che copre l’angolo interno dell’occhio)
Macroorchidismo nei maschi in età post-puberale.

bambino affetto da sindrome dell'x fragile — *Figura 2 – Bambino affetto da Sindrome dell’X fragile (Fonte: Wikipedia)*

Oltre queste anomalie fisiche, come già detto l’aspetto più importante è quello neurologico. Tra i sintomi più comuni ritroviamo comportamenti ripetitivi e disturbi del linguaggio, scarso contatto oculare, ansia sociale, impulsività, problemi di concentrazione, disturbi più o meno gravi del linguaggio e, talvolta, epilessia.

Epidemiologia

L’incidenza stimata di questa patologia è di circa 1/4000 maschi e di circa 1/8000 femmine.
I sintomi si manifestano in maniera più acuta nei soggetti di sesso maschile.
Dal momento che nei soggetti maschili trasmettono alla prole maschile il cromosoma Y, i maschi con premutazione possono trasmettere il cromosoma X premutato soltanto alle figlie femmine, ma solitamente nelle femmine la permutazione non si trasforma in mutazione. Al contrario, un soggetto femminile ha il 50% di probabilità di trasmettere il proprio cromosoma X normale alla prole, sia maschile che femminile, e il restante 50% di probabilità di trasmettere quello premutato. Se i figli maschi ereditano il cromosoma X mutato, si manifesta la sindrome dell’X fragile; viceversa, la sindrome, in forma più moderata, si manifesterà anche in un quarto delle figlie femmine che avranno ereditato il cromosoma X mutato.

Diagnosi e test utilizzati

Come già spiegato, la sindrome dell’X fragile è una patologia genetica. Per questo motivo la diagnosi non può che essere svolta attraverso un test del DNA fetale. In particolare viene ricercata la mutazione specifica attraverso un’analisi del DNA prelevato dal feto tramite villocentesi all’undicesima settimana di gestazione. Un’altra possibilità è quella dell’amniocentesi tra la sedicesima e la diciottesima settimana, ma in questo caso gli amniociti presenti nel campione prelevato devono essere messi in coltura per 10/15 giorni, e questo ritarda ulteriormente la diagnosi.
Nello specifico, l’analisi molecolare su DNA fetale della mutazione è consigliata ai genitori con familiarità di sindrome dell’X fragile, che possono comunque avvalersi di una consulenza da parte di genetisti prima ancora di concepire un figlio, per conoscere la probabilità di avere dei figli malati.
E’ possibile anche effettuare una diagnosi genetica pre-impianto, in cui un embrioni allo stadio di 7/8 cellule ottenuto mediante fecondazione in vitro, viene sottoposto a biopsia e ne viene studiata la presenza o meno dell’alterazione genetica.

Infine, recentemente è stata messa a punto una tecnica che consente di identificare una mutazione prima del concepimento, solo di origine materna, a livello del primo globulo polare. Il globulo polare è una cellula che si forma durante il processo di maturazione dell’ovocita, ma non va a maturazione. In questo caso, dato che il corredo genomico del globulo polare è speculare a quello dell’ovocita, si può vedere se la madre è portatrice della mutazione.

Terapia

Ad oggi non esiste una vera terapia specifica per la sindrome dell’X fragile. Sicuramente si può agire precocemente con la diagnosi al momento del concepimento o valutando i rischi con dei genetisti prima del concepimento, ma sul soggetto si agisce con terapie di supporto e approcci multidisciplinari.
In alcuni bambini la logopedia e la terapia occupazionale e psicomotoria possono aiutare a stimolare le proprie abilità del linguaggio e cognitive, così come in alcuni soggetti a volte è necessario ricorrere a farmaci antidepressivi o ansiolitici. Nel caso d’insorgenza di attacchi epilettici è necessaria una terapia farmacologica mirata, ed effettuare regolari controlli.