Morbo di Alzheimer e ruolo della proteina tau nella sua patogenesi

Generalità ed epidemiologia del morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer, o morbo di Alzheimer, è una patologia neurodegenerativa cronica e progressiva.
Ad oggi ritenuta la causa principale di demenza senile, è caratterizzata da una degenerazione del tessuto cerebrale dovuta alla perdita di cellule nervose in aree cerebrali vitali.
Ciò determina un graduale decadimento delle funzioni cognitive, in primis la memoria, con un significativo impatto sulla qualità di vita del malato.

La memoria è tra le funzioni cognitive più colpite nel morbo di Alzheimer — *Figura 1 – la memoria è tra le funzioni cognitive più colpite nel morbo di Alzheimer*

Secondo i dati forniti dai rapporti internazionali dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) la malattia di Alzheimer rappresenta la settima causa di morte nel mondo.
Ad oggi sono affette dalla malattia oltre 55 milioni di persone che, secondo le previsioni, aumenteranno fino a 78 milioni entro il 2030.
Di queste, secondo le stime dell’Istituto Superiore di sanità (ISS), più di 600 mila si trovano nel nostro paese.

Gli studi in materia riconducono la neurodegenerazione all’accumulo di oligomeri tossici extraneuronali di beta-amiloide e di grovigli neurofibrillari intraneuronali di proteina tau.
Analizziamo nello specifico le caratteristiche e il ruolo di quest’ultima nella patogenesi della malattia.

Tau: una proteina chiave nel morbo di Alzheimer

Generalità

Tau è una proteina intracellulare appartenente alla famiglia delle proteine associate ai microtubuli (MAPs) non motrici. È localizzata principalmente nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), soprattutto a livello degli assoni (prolungamenti del neurone che consentono la conduzione dell’impulso nervoso).
Il suo compito è quello di organizzare la corretta architettura citoscheletrica del tessuto nervoso attraverso l’assemblaggio e la stabilizzazione dei microtubuli neuronali.
È inoltre implicata nella regolazione dei meccanismi alla base del trasporto assonale, il principale processo cellulare che la proteina altera nel morbo di Alzheimer.

Il gene che codifica per la proteina tau, MAPT, è localizzato sul cromosoma 17 e nel cervello adulto umano se ne evidenziano 6 isoforme, generate da eventi di splicing alternativo dell’mRNA.

Analizzando la struttura primaria della proteina si vede che essa contiene tre domini: un dominio N-terminale acido, una regione ricca di prolina e un dominio C-terminale basico con i siti di legame per i microtubuli (MTBR) formati da 3 o 4 sequenze ripetute.

Struttura della proteina tau — *Figura 2 – struttura della proteina tau*

In condizioni fisiologiche la proteina si presenta in uno stato non avvolto e come un dipolo con due domini di carica opposta: negativa all’estremità N-terminale e positiva all’estremità C-terminale.
Questa asimmetria di cariche oltre a consentire il corretto ripiegamento e aggregazione della proteina, risulta fondamentale per le sue interazioni con i microtubuli.
Si ritiene che le sequenze ripetute dell’estremità C-terminale leghino direttamente le strutture microtubulari grazie alla loro carica netta positiva, che interagisce con i residui carichi negativamente dei monomeri di tubulina.

Trasporto assonale e MAPs motrici

ll trasporto assonale è un processo cellulare essenziale per la funzionalità neuronale.
Avviene a livello degli assoni e si realizza passando per il citoplasma assonale, detto appunto assoplasma.
Quest’ultimo infatti contiene organelli, come i mitocondri, ed elementi citoscheletrici, come microfilamenti e microtubuli.
I microtubuli, qui detti neurotubuli, sono gli artefici principali del trasporto assonale.
Attraverso la loro interazione con chinesine e dineine (MAPs motrici) sostanze di varia natura come proteine e vescicole sinaptiche vengono trasportate da (trasporto anterogrado) e verso (trasporto retrogrado) il soma (corpo cellulare del neurone).

Fosforilazione fisiologica e patologica di tau nel morbo di Alzheimer

Fosforilazione come meccanismo di regolazione

In numerosi studi tau è stata definita una fosfoproteina.
La fosforilazione è quella reazione chimica che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosfato ad una proteina o ad una molecola di altra natura e che avviene grazie ad enzimi specifici detti chinasi.
Nel caso specifico di tau la fosforilazione è il meccanismo principale attraverso il quale vengono modulate le funzioni della proteina stessa.
Permette infatti la regolazione post traduzionale grazie all’aggiunta di gruppi fosfato su residui di Ser e Thr, adiacenti alla regione di legame per i microtubuli.

Ruolo patologico della fosforilazione

È fondamentale il mantenimento del corretto equilibrio tra l’attività delle tau chinasi e fosfatasi (enzimi che rimuovono i sopracitati gruppi fosfato).

Numerose evidenze suggeriscono che una fosforilazione anomala, in particolare una iperfosforilazione, converta la proteina in una forma tossica.
Questo è alla base della sua aggregazione in inclusioni filamentose intracellulari presenti in molte malattie neurodegenerative umane, come il morbo di Alzheimer, perciò collettivamente chiamate taupatie.
In particolare le strutture patologiche che si osservano nel morbo di Alzheimer sono dette grovigli neurofibrillari (NFTs).

Nello specifico la proteina tau in forma iperfosforilata determina la destabilizzazione dei microtubuli e, di conseguenza, l’alterazione del trasporto assonale.

Confronto tra microtubulo sano e microtubulo destabilizzato caratteristico del morbo di Alzheimer — *Figura 3 – confronto tra microtubulo sano e microtubulo destabilizzato caratteristico del morbo di Alzheimer*

Tutto ciò sembrerebbe portare all’interruzione del trasporto di numerose sostanze come mitocondri e i perossisomi, il che spiegherebbe la deprivazione energetica e la sensibilità allo stress ossidativo tipiche dei neuroni degli individui affetti da morbo di Alzheimer.
L’assenza di mitocondri nelle regioni periferiche degli assoni determina una diminuzione del metabolismo del glucosio e dei lipidi e della sintesi di ATP, nonché la perdita dell’omeostasi del calcio che porta in ultima analisi ad un processo di neurodegenerazione.

Diagnosi e possibile terapia del morbo di Alzheimer

L’accumulo di grovigli neurofibrillari di proteina tau e di placche amiloidi è quindi alla base di un vero e proprio processo di neuroinfiammazione.
Il nostro sistema immunitario infatti riconosce queste sostanze come estranee e potenzialmente dannose ed attiva una risposta, detta infiammatoria, volta a contrastarle.
Quando però questa risposta è protratta nel tempo subentra la neurodegenerazione, in cui anche i neuroni sani, non più distinguibili da quelli malati, cominciano ad essere colpiti.

Attualmente non esiste una cura per la malattia.
Per questo motivo una diagnosi precoce risulta essenziale al fine di rallentarne gli effetti e provare a preservare la qualità di vita del malato. Grazie ai progressi raggiunti nel campo della ricerca oggi la diagnosi del morbo di Alzheimer può essere fatta grazie a esami del sangue che misurano i livelli di specifici biomarcatori, come la proteina amiloide. A ciò si affiancano scansioni cerebrali come imaging a risonanza magnetica (MRI) o tomografia ad emissione di positroni (PET).