Malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD): quanto ne sappiamo

Caratteristiche della malattia infiammatoria cronica intestinale

La malattia infiammatoria cronica intestinale (Inflammatory Bowel Disease, IBD) rappresenta una condizione infiammatoria cronica e debilitante che colpisce il tratto gastrointestinale. Essa comprende almeno due forme di infiammazione:

• la colite ulcerosa (UC) descritta per la prima volta nel 1859
• il morbo di Crohn (CD), identificato per la prima volta nel 1932

Sebbene molti altri disturbi infiammatori colpiscano il tratto gastrointestinale, la maggior parte di essi si caratterizza per uno specifico agente, processo eziologico sottostante o dal carattere e dalle manifestazioni dell’attività infiammatoria. Al contrario, le cause di queste due forme infiammatorie intestinali ancora oggi non risultano chiare.

Si presuppone non ci sia una causa principale scatenante ma che l’infiammazione derivi da un’interazione tra predisposizione genetica, sistema immunitario ed altri fattori ambientali che vedremo in seguito. Nonostante la ricerca scientifica stia svolgendo numerosi studi nel tempo, purtroppo, ancora oggi, per queste malattie non vi è cura.

Eziologia della della malattia infiammatoria cronica intestinale

Negli anni, non è stato semplice riuscire a circoscrivere le cause determinanti questo tipo di patologia. In primis si presuppone che l’aumento dell’incidenza di IBD nell’ultimo secolo potrebbe essere correlata alle migliori pratiche igieniche come l’accesso ad acqua pulita e cibo non contaminato. Questo infatti, se da una parte migliora ovviamente la nostra qualità di vita, dall’altra limita la nostra interazione con i patogeni e di conseguenza la stimolazione del nostro sistema immunitario (Hygiene Hypothesis).

Molti studi indicano 10 diversi fattori causali (Fig.1), di cui i più importanti sono essenzialmente tre: suscettibilità genetica, ambiente e dieta (in grado di influenzare il microbiota).  

Suscettibilità genetica

La malattia di Chron e la colite ulcerosa sono malattie infiammatorie poligeniche. Ad oggi sono stati identificati circa 163 loci genetici associati alle IBD (110 in comune, 30 specifici  per CD e 23 per la UC), anche se circa il 50% di essi sono coinvolti anche in altre patologie infiammatorie ed autoimmuni. Studi genetici effettuati su un’ampia coorte di pazienti con malattia di Crohn hanno evidenziato la presenza di mutazioni nel gene CARD15, che codifica per NOD2, un recettore intracellulare coinvolto nella risposta immunitaria.

Queste mutazioni interferiscono con la capacità di NOD2 di riconoscere il ligando e con una ridotta capacità di attivare NFκB in risposta alla stimolazione. Come queste mutazioni influiscano sulla suscettibilità al morbo di Crohn non è noto. Si presuppone che queste possano provocare un disturbo nella normale non responsività immunologica del sistema immunitario mucosale ai componenti del microbiota intestinale commensale.

Ad esempio, studi condotti su modelli murini con geni NOD2 mutati hanno dimostrato che la sua assenza di espressione può portare ad alterazione del segnale TLR (Recettori cellulare transmembrana), aumento della produzione di citochine proinfiammatorie da parte di monociti e macrofagi, attivazione difettosa di NFκB e produzione di proteine ​​antimicrobiche (α-defensine) da parte delle cellule epiteliali intestinali.

La sovraespressione di geni NOD con mutazione frameshift associata alla malattia di Crohn, invece, ha prodotto un aumento dell’interleuchina infiammatoria 1β da parte dei macrofagi.

In aggiunta, l’aplotipo HLA DRB*0103 è stato collegato ad un particolare decorso aggressivo della colite ulcerosa, mentre le complicanze della malattia a livello extraintestinale, come artropatia o uveite, sono state associate rispettivamente a HLA-B27 o HLA-B35 e HLA B44 o HLA-DRB*0103.

Fattori Ambientali per l’insorgenza della malattia infiammatoria cronica intestinale

Numerosi studi hanno cercato di indagare una possibile correlazione tra le IBD ed i fattori ambientali. In particolare uno fece emergere dati molto interessanti.

Lo studio in questione analizzava l’incidenza di IBD in due grandi gruppi di donne americane e dimostrò come la UC e la CD avessero una maggior incidenza in donne residenti nelle zone settentrionali del continente rispetto alle altre. Questo poteva essere attribuito ad una minore esposizione ai raggi solari ultravioletti.

L’effetto benefico dei raggi solari è noto a tutti, ma quello che forse non è così risaputo è che le radiazioni UVB inducono la produzione di cellule T-reg che, come sappiamo, hanno il potenziale di sopprimere le risposte infiammatorie.  Le persone che vivono ad altitudini più elevate hanno anche maggiori probabilità di avere una carenza di vitamina D a causa dell’insufficiente esposizione alla luce solare.

Anche la mancanza di vitamina D è considerata una possibile causa di IBD poiché è stato dimostrato che topi knock-out per il recettore specifico sviluppano gravi forme di infiammazione

Inoltre da uno studio scientifico svolto su gli afro-americani e gli africani abitanti rispettivamente in zone semi-urbane (occidentalizzati) e ambienti rurali, ha mostrato come il rischio di sviluppo di IBD fosse significativamente più basso tra coloro che erano nati e allevati (per almeno i primi cinque anni di vita) in ambienti poco igienici come gli allevamenti, rispetto a quelli che vivevano in città.

Dieta e microbiota

E’ ormai risaputo come la dieta influenzi la composizione del microbiota e la sua attività metabolica nell’intestino umano.

Ad oggi, vi è una crescente preoccupazione su come la dieta occidentale, ricca di grassi e zuccheri, sia responsabile del cambiamento nella diversità e nell’attività metabolica del microbiota intestinale umano, contribuendo così all’aumento dell’incidenza di IBD.

Ad esempio, una dieta a base di carni può determinare l’aumento dell’abbondanza di Bilophila wadsworthia. Questo batterio anaerobio gram negativo è in grado di produrre idrogeno solforato che, a grandi quantità, può determinare danno ai tessuti intestinali e facilitare la crescita di microrganismi in grado di scatenare l’IBD.

Faecalibacterium prausnitzii, invece, è stato segnalato come scarsamente rappresentato nei pazienti con IBD attiva rispetto ai soggetti sani, a tal punto che la somministrazione terapeutica intragastrica di F. prausnitzii ha evidenziato una riduzione significativa della gravità della patologia in modelli murini di colite ulcerosa indotta.

In aggiunta, è stato osservato che un eccessivo uptake di frutta o carboidrati nella propria alimentazione possa aumentare il rischio di sviluppare CD, anche se ad oggi il meccanismo con il quale ciò accade non è ancora ben chiaro. Altri studi invece evidenziano un’associazione tra l’aumento dell’assunzione di grassi polinsaturi ed un aumentato rischio di malattie infiammatorie intestinali.

Il quadro è molto complesso, i fattori sono molti e non è ancora semplice avere un’idea chiara e netta di come adattare la propria dieta per prevenire queste tipologie di malattie.

Tra gli altri fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi delle IBD possiamo nominare anche:

• stress
• privazione di sonno
• fumo (che curiosamente sembra predisporre alla CD ma avere un effetto protettivo nella UC)
• l’utilizzo di antibiotici

Patogenesi

La patogenesi della colite ulcerosa e del morbo di chron sono essenzialmente diverse, per questo motivo andremo a descriverle nei dettagli separatemente.

Colite ulcerosa

La colite ulcerosa è un disordine mediato da una risposta immunitaria di tipo Th2.

In prima battuta la patologia si caratterizza per un’ aumento della permeabilità dell’epitelio intestinale a causa di una compromissione delle giunzioni strette e dello strato mucoso, con conseguente aumento dell’assorbimento a livello luminale (Fig. 2).

Le cellule presentanti l’antigene (APC) come macrofagi e cellule dendritiche si attivano al riconoscimento di batteri non patogeni (microbiota commensale) attraverso i recettori Toll-like (TLR2-4). Una volta attivate queste cellule rilasciano messaggeri proteici, definiti citochine e chemochine per attirare le cellule infiammatorie nel sito di danno. Nel caso della colite ulcerosa, le più abbondanti sono IL-13, TNF-alfa, IL-1 ed IL-5.

Il riconoscimento del potenziale antigene, fa sì che le cellule dendritiche migrino ai linfonodi, inducendo il differenziamento dei LT CD4+ naive verso la linea Th2, Th9 e Treg. Una volta differenziate, queste cellule della risposta adattiva migreranno verso il sito di danno.

In particolare pazienti affetti sia da UC che da CD mostrano elevati livelli di determinate molecole definite addressine MAdCAM-1 in cellule endoteliali. Queste molecole di adesione legano le cellule del sistema immunitario e favoriscono la loro migrazione dal torrente ematico verso la lamina propria. L’aumento della produzione di citochine infiammatorie e l’aumento dell’espressione delle molecole di adesione favorisce anche la chemotassi di leucociti verso il sito di danno.

In questo modo l’infiltrato che si viene a generare a livello tissutale non fa altro che aumentare e perpetuare lo stato infiammatorio. Il problema di questa condizione è che, alla lunga, determina, nei pazienti affetti, delle comorbidità molto gravi che possono portare anche ad exitus del paziente stesso come cancro del colon e del tratto biliare, malattie infettive e problemi cardiovascolari.

Morbo di Crohn

Il CD è un disordine infiammatorio mediato da una risposta di tipo Th1.

Il principio patogenetico è il medesimo della UC, ma il profilo di citochine e chemochine espresse ed il conseguente differenziamento dei LT risulta differente (Fig.3).

L’aumento della permeabilità intestinale permette l’uptake della microflora che stimola le APC a produrre IL-6, TNF-alfa, INF-gamma, IL-23 ed IL-17 e l’attivazione ed il differenziamento a livello linfonodale dei LT CD+ naive in Th1 e Th17.

Successivamente il meccanismo di infiltrazione della lamina propria è sempre il medesimo, ma ovviamente nei pazienti con CD troveremo maggiormente marcatori dell’infiammazione diversi, come le citochine sovranominate.

I pazienti affetti da CD, raramente muoiono per problemi dovuti all’infiammazione in sé. Principalmente situazioni gravi sono causate da complicanze della malattia come cancro a livello del tratto biliare ed a livello dei tessuti ematopoietici e linfoidi o malattie polmonari.  

Segni e sintomi

Colite Ulcerosa

La colite ulcerosa causa una condizione infiammatoria dell’intestino crasso. L’infiammazione non è specifica e può coinvolgere il retto (Proctite), la parte sinistra del colon (colite di sinistra) o l’intero colon (colite estesa o pancolite) (Fig.4) . Non vi è differenza di incidenza tra uomini e donne ed il suo picco è tra i 30-40 anni. Solitamente il soggetto affetto presenta diversi sintomi, tra cui si annoverano:

• Diarrea
• Dolori addominali
• Mancanza di appetito
• Perdita di peso
• Anemia

La patologia alterna periodi di remissione a fasi acute che debilitano profondamente il paziente coinvolto.

A livello tissutale invece, l’infiammazione può provocare:

• distorsione e degradazione delle cripte intestinali
• aggregati di cellule linfocitarie nella lamina propria
• infiltrazione di neutrofili
• ulcere ed erosioni
• deplezione di muco

Morbo di Crohn

Il morbo di Crohn colpisce siti anatomici differenti rispetto all’UC, infatti l’infiammazione è circoscritta a livello dell’ileo, cieco, area perianale e colon (Fig.4). Come per la UC, i sintomi sono molto vaghi ed insidiosi, per questo motivo non sempre la diagnosi di tali patologie risulta accessibile. Anche per il morbo di Chron, si hanno fasi di remissione e fasi acute in cui tra i sintomi più comuni si annoverano:

• Diarrea notturna
• Dolori addominali
• Ostruzioni intestinali
• Perdita di peso
• Febbre
• Sudorazioni notturne

 A livello tissutale invece l’infiammazione può determinare:

• distorsione e degradazione delle cripte intestinali
• aggregati di cellule linfocitarie nella lamina propria
• infiltrazione di neutrofili
• Fistole
• Lesioni perianali

Epidemiologia

A partire dal 2017, i casi di IBD a livello globale risalgono a 6,8 milioni, con un aumento dei tassi di prevalenza standardizzati per età da 79,5 per 100.000 abitanti nel 1990 a 84,3 per 100.000 abitanti.

Più di 1,6 milioni di persone negli Stati Uniti, 250.000 nel Regno Unito, 260.000 in Cina e 85.000 in Australia sono affetti da IBD. Si calcola che in Italia circa 200.000 persone siano oggi affette da questa patologia.

Negli ultimi decenni, si è osservato un aumento consistente nel mondo occidentale sia come tasso di incidenza che come prevalenza rispetto ai paesi in via di sviluppo. Recentemente, tuttavia, l’incidenza di IBD è aumentata rapidamente in molti paesi asiatici con tendenze in costante aumento, in particolare in Giappone, Corea e Cina. In Asia, i maschi di età compresa tra 20 e 39 anni sono più colpiti dal CD, con una maggiore prevalenza di CD ileocolica.

Diagnosi

Data la varietà di sintomatologia ed i grandi vuoti di conoscenza che ancora ad oggi ruotano intorno a questa patologia, è semplice comprendere come la diagnosi, soprattutto precoce sia molto complessa. Non vi è, ad oggi, una tecnica per eccellenza che permetta di diagnosticare le IBD e gli esami strumentali che vengono usati solitamente sono:

• la colonscopia con eventuale ileoscopia retrograda
• la definizione del quadro anatomo-patologico delle biopsie intestinali mediante esame istologico
• l’ecografia addominale e dell’intestino con radiografia del tenue, tac enteroclisi o risonanza magnetica addominale
• gli esami ematici (emocromo ed indici di infiammazione)

Recentemente, si sta espandendo sempre di più lo studio e l’utilizzo di potenziali biomarcatori per la diagnosi delle IBD. Ad esempio, la calprotectina fecale (FC) e la lattoferrina fecale sono utili per lo screening dei pazienti con IBD per valutazione endoscopica e per il monitoraggio del corso della patogenesi.

Test strumentali di laboratorio

La diagnosi di IBD prevede un esame completo del sangue con emocromo e indici di funzionalità d’organo attraverso cui si focalizzano alcuni indicatori o test essenziali.

1. Indici Infiammatori e Infettivi: VES (velocità di eritrosedimentazione), PCR (proteina C reattiva), valore dei globuli bianchi, Procalcitonina.
2. Anemia: Emocromo completo, ferro e ferritina, transferrina, fibrinogeno, vitamine del gruppo B e tutta una serie di valori per identificare la causa di un’eventuale anemia, come nel caso di un malassorbimento.
3. Test nutrizionali e d’organo:Valutazione dei valori di vitamine D, B6, B12 e i folati, in particolare nei bambini, elettroliti e AST, ALT, gamma-GT, lipasi pancreatica, come indici di funzionalità d’organo importanti per la diagnosi.
4. Esame del sangue occulto nelle feci: utilizzato soprattutto per ridurre lo spettro di malattie con sintomatologie simili (es. parassiti) ed indentificare i biomarcatori fecali suddetti.

In aggiunta a questi esami, si possono effettuare ulteriori tecniche di indagine:

• Ecografia: L’ecografia delle anse intestinali è l’esame strumentale non invasivo, molto utilizzato soprattutto nei bambini, sicuro e poco costoso ed usato spesso come esame principale per la diagnostica.
• Esame endoscopico, colonscopia con biopsia ed esame istologico: esame invasivo ma importante per la diagnosi di IBD in quanto consente al medico di visualizzare l’intero colon usando un tubo sottile, flessibile ed illuminato con una fotocamera che può permettergli di prelevare biopsie da poter analizzare.   
• Esame radiologico con contrasto, Clisma opaco, TAC e Risonanza Magnetica: tra tutti gli esami strumentali, questi permettono un buon supporto diagnostico e differenziale. Tra tutte, la Risonanza Magnetica si distingue per non utilizzare raggi X.

Terapia per la malattia infiammatoria cronica intestinale

La terapia medica associata alle IBD ha lo scopo di indurre la remissione clinica della malattia e di mantenere i pazienti liberi da riacutizzazioni della patologia, ovviamente i pazienti devono costantemente essere sorvegliati e monitorati.

Le terapie più comuni sono basate sull’utilizzo di farmaci come la mesalazina, il cortisone, gli immunosoppressori (es. azatioprina/6-mercaptopurina), alcuni antibiotici ad azione sui batteri del tratto digerente, e sui farmaci biologici di nuova generazione come gli anticorpi bloccanti il Tumor necrosis factor (infliximab, adalimumab..).

In casi particolari, il fallimento della terapia medica e l’insorgenza di complicanze può porre l’indicazione alla terapia di tipo chirurgico (come nel caso di stenosi ed occlusioni intestinali).

Nuove terapie innovative, in corso di studi, si basano sull’utilizzo di molecole antinfiammatorie derivanti da piante, animali, funghi e microorganismi.  Ad esempio, alcune piccole molecole derivate da piante come la curcumina, l’epigallocatechina-3-gallato e il triptolide sono già in test clinici. Un farmaco anti-micobatterio (capsula orale RHB-104), che viene riproposto per il trattamento della IBD è attualmente in fase III di sperimentazione. In aggiunta, l’utilizzo di molecole immunomodulanti derivanti da parassiti come Trichuris muris, Nippostrongylus brasiliensis, stanno ottenendo buoni risultati su modelli murini di colite.

Fonti

1- “Revisiting Inflammatory Bowel Disease: Pathology, Treatments, Challenges and Emerging Therapeutics Including Drug Leads from Natural Products”. Karma Yeshi et al. J. Clin. Med. 2020, 9, 1273; doi:10.3390/jcm9051273

2- “Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology”. Daniel C Baumgart, Simon R Carding. www.thelancet.com Vol 369 May 12, 2007.

3- https://www.humanitas.it/malattie/malattie-infiammatorie-croniche-intestinali/

4- Immagine 1,2,3,4: Revisiting Inflammatory Bowel Disease: Pathology, Treatments, Challenges and Emerging Therapeutics Including Drug Leads from Natural Products”. Karma Yeshi et al. 2020.