Febbre emorragica di Crimea Congo (CCHF)

Caratteristiche

La febbre emorragica di Crimea Congo (Crimean Congo haemorrhagic fever, CCHF) è una patologia primariamente zoonotica causata da un virus appartenente al genere Nairovirus, della famiglia Bunyaviridae. Vettori del virus sono gli artropodi, in particolare le zecche – che fungono anche da réservoir – del genere Hyalomma (Fig.1).

Zecca del genere Hyalomma (H. marginatum) — *Figura 1* – Zecca del genere *Hyalomma* (*H. marginatum*) [Fonte: En Wikipedia]

La patologia fu descritta per la prima volta nel 1944 tra i soldati e i contadini della Crimea; successivamente, nel 1969, fu riconosciuto che l’agente patogeno causa delle febbri emorragiche in Crimea era lo stesso che nel 1956 causò una malattia sconosciuta in Congo: da qui, il nome febbre emorragica di Crimea Congo. La malattia colpisce l’uomo spesso in maniera molto grave e con sintomi estremamente variabili ed è inoltre una potenziale minaccia per la salute pubblica e i servizi sanitari, in particolare dei paesi a basso reddito, a causa non solo dell’elevato tasso di mortalità ma anche per le difficoltà, date dai pochi mezzi a disposizione, nel prevenirla e trattarla.

Eziologia e patogenesi

La CCHF è causata da un virus della famiglia Bunyaviridae, trasmesso all’uomo sia attraverso la zecca, sia attraverso il contatto diretto con fluidi biologici di animali infetti, in particolare nel caso di allevatori, contadini, veterinari. Il virus presenta un genoma a RNA a singolo filamento i cui tre segmenti (S – Small, M – Medium, L – Large) codificano rispettivamente per: il nucleocapside, due glicoproteine e la polimerasi (Fig.2). A differenza degli altri virus trasmessi da artropodi questo virus presenta un’alta ricombinazione genetica che comporta la presenza, secondo alcune analisi filogenetiche, di diversi ceppi estremamente variabili fra loro, anche in base alla distribuzione geografica.

*Figura 2* – *Genoma Nairovirus* [Fonte: Wikipedia Commons]

La patogenesi e conseguentemente il progredire del processo morboso avviene in prima istanza per un danno al sistema reticoloendoteliale, che successivamente comporta una alterazione funzionale del sistema coagulativo, con attivazione abnorme della cascata coagulativa e fenomeni trombotici anche gravi. Inoltre, è presente un quadro di pancitopenia per emofagocitosi, in parte probabilmente collegata ad una iper stimolazione dei monociti da parte delle citochine, tra cui l’interleuchina-1 e l’interleuchina-6. Il periodo di incubazione varia a seconda della modalità di contagio: 1-9 giorni, con una media di 3 nel caso in cui ci si infetti attraverso la zecca e 5-13 giorni, con una media di 6 nel caso in cui il contagio avvenga per contatto diretto con tessuti di animali infetti.

Segni e sintomi

La CCHF presenta manifestazioni cliniche tipiche delle febbri virali emorragiche (ricordiamo ad esempio le febbri emorragiche date dal virus Ebola e dal virus Marburg) con quadri clinici molto gravi. L’inizio della sintomatologia è generalmente improvviso, caratterizzato da febbre, mialgia, astenia, fotofobia, dolori articolari, interesse del sistema nervoso con forti mal di testa e vertigini. Il SNC è coinvolto anche per la presenza di sbalzi d’umore, aggressività, confusione, alterazione della coscienza, agitazione che con il passare dei giorni lasciano il posto ad un quadro caratterizzato da sonnolenza, letargia ed estrema spossatezza. Possono esser presenti altri sintomi quali nausea, vomito, diarrea e dolore addominale in particolare a livello del fegato, con epatomegalia ed infiammazione epatica.

Altri segni clinici riguardano tachicardia, linfoadenopatia, rash petecchiale sulle mucose interne, come bocca e gola, ma anche diffuso sulla pelle con evoluzione ad ecchimosi ed emorragie a livello di altri distretti con comparsa di ematuria, melena, epistassi. Generalmente, data l’ingravescenza del quadro clinico, dopo il quinto giorno di malattia compaiono fenomeni emorragici sistemici come la coagulazione intravascolare disseminata (CID) e fenomeni di insufficienza epato-renale e polmonare. Il tasso di mortalità è circa del 30%. La letteratura scientifica ci dice che in alcuni casi pazienti ospedalizzati riescono tuttavia a superare la fase acuta della patologia ma per la ripresa completa necessitano comunque di una lunga convalescenza.

Epidemiologia

La diffusione della febbre emorragica di Crimea Congo (Fig.3) è molto ampia e variabile, in linea con la presenza del vettore in determinate aree. Casi di CCHF sono stati rilevati in Africa Sub-Sahariana, in Cina occidentale e il virus è endemico in diversi Paesi dell’Africa, in Medio Oriente, in Europa principalmente nei Balcani. Alcuni studi sierologici ed epidemiologici hanno dimostrato la presenza di anticorpi in pazienti in Francia, Portogallo e Ungheria. In Italia nonostante ci sia la presenza del vettore non sono stati segnalati casi, ma è a prescindere una patologia con obbligo di notifica entro 12 ore.

Diagnosi

La diagnosi per la conferma di CCHF è prettamente di laboratorio: i sintomi, all’inizio, possono essere in parte aspecifici, quindi è bene svolgere una attenta anamnesi che tenga conto dei criteri epidemiologici, di eventuali viaggi sostenuti dal paziente e l’appartenenza alle categorie professionali a rischio. La diagnosi viene eseguita su campioni di sangue e/o siero e tessuti, in laboratori altamente specializzati. A tal proposito, è bene ricordare che la manipolazione e la gestione dei campioni biologici – che necessitano di inattivazione fisica e/o chimica – deve avvenire rigorosamente in ambiente controllato, ossia nei laboratori di Biosicurezza di classe 4 ad alto contenimento, essendo Nairovirus un agente patogeno appartenente al gruppo di rischio 4 (elevato rischio per il singolo individuo e l’intera collettività).

Test di laboratorio

La diagnostica di laboratorio e l’applicazione di tecniche in ambiente di biosicurezza è essenziale per la corretta diagnosi, e diagnosi differenziale, della CCHF. In particolare, le tecniche utilizzate riguardano:

tecniche molecolari: la RT-PCR, estremamente sensibile e specifica, permette una diagnosi più rapida ed è un valido aiuto nei pazienti con l’infezione agli esordi, in cui è ancora difficile riscontrare un titolo anticorpale; inoltre, l’utilizzo del sequenziamento del genoma data la sua variabilità, è di supporto nello svolgimento di studi epidemiologici;
tecniche sierologiche: mediante l’esecuzione di test ELISA, immunofluorescenza e neutralizzazione per rilevare la presenza di IgM e IgG nel siero;

Il virus può essere inoltre isolato in colture cellulari, sia per studiarne gli effetti citopatici sia per un successivo approfondimento con tecniche molecolari.

Ulteriori test di laboratorio di supporto nella diagnostica di CCHF ma non patognomonici sono i valori ematici di: piastrine (piastrinopenia), globuli bianchi (leucopenia – leucocitosi), indici della coagulazione come PT, PTT, fibrinogeno, antitrombina III e D-dimero e gli enzimi epatici come AST, ALT e GGT, che in caso di esiti più gravi o fatali possono essere estremamente alterati. Come in ogni situazione, i valori di laboratorio vanno sempre contestualizzati nella pratica clinica di riferimento.

Terapia

La terapia per la febbre emorragica di Crimea Congo è attualmente solo di supporto. Non esiste un trattamento specifico; quest’ultimo si basa infatti sulla somministrazione di ribavirina come antivirale, di farmaci di supporto, come emoderivati ed elettroliti, che potrebbero mirare a diminuire un possibile decorso più grave della malattia, sull’isolamento del paziente infetto e uno stretto controllo dell’infezione al fine di evitarne una massiva diffusione.

Non essendo ancora presente un vaccino valido a tutti gli effetti per evitare a monte il contagio ed una terapia specifica, è fondamentale attuare una prevenzione primaria, riducendo in primis il rischio di trasmissione dalle zecche, evitando le aree in cui sono maggiormente presenti, utilizzando repellenti ed un abbigliamento adeguato; inoltre, è essenziale ridurre sia il rischio di trasmissione da animali sia la trasmissione interumana, utilizzando rispettivamente abiti e guanti protettivi per gli operatori addetti a rischio ed evitando il contatto con pazienti affetti già dalla malattia e, per gli operatori sanitari, mediante l’utilizzo di protezioni per il corpo, gli occhi, le mani ed una corretta igiene di queste ultime.

Priscilla Caputi

Fonti

Antonelli G., Clementi M. Principi di Virologia Medica. Casa Editrice Ambrosiana, 2018.
Moroni M., Antinori S., Mastroianni C. Manuale di Malattie Infettive. Edra, 2020.
Kenneth J. Ryan, C. George Ray. Sherris, Microbiologia Medica. The McGraw Hill Companies, 2017. Edizioni Mediche Scientifiche Internazionali.
Borgia G., Gentile I., Coppola N., Battista Gaeta G. Malattie infettive e tropicali. Edizioni Idelson Gnocchi, 2020.
Shahhosseini, N., Wong, G., Babuadze, G., Camp, J. V., Ergonul, O., Kobinger, G. P., … & Nowotny, N. (2021). Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Asia, Africa and Europe. Microorganisms, 9(9), 1907.
Rathore, S. S., Manju, A. H., Wen, Q., Sondhi, M., Pydi, R., Haddad, I., … & Patel, D. M. (2021). Crimean‐Congo haemorrhagic fever‐induced liver injury: A systematic review and meta‐analysis. International Journal of Clinical Practice, 75(11), e14775.
Fanelli, A., & Buonavoglia, D. (2021). Risk of Crimean Congo haemorrhagic fever virus (CCHFV) introduction and spread in CCHF-free countries in southern and Western Europe: A semi-quantitative risk assessment. One Health, 13, 100290.
Bente, D. A., Forrester, N. L., Watts, D. M., McAuley, A. J., Whitehouse, C. A., & Bray, M. (2013). Crimean-Congo hemorrhagic fever: history, epidemiology, pathogenesis, clinical syndrome and genetic diversity. Antiviral research, 100(1), 159-189.
Basu, S., & Shetty, A. (2021). Laboratory Diagnosis of Tropical Infections. Indian Journal of Critical Care Medicine: Peer-reviewed, Official Publication of Indian Society of Critical Care Medicine, 25(Suppl 2), S122.
https://www.epicentro.iss.it/congo-crimea/
https://www.salute.gov.it/portale/malattieInfettive/dettaglioSchedeMalattieInfettive.jsp?lingua=italiano&id=228&area=Malattie%20infettive&menu=indiceAZ&tab=1#:~:text=Descrizione,mortalit%C3%A0%20dal%2010%20al%2040%25
https://www.infezmed.it/media/journal/Vol_17_3_2009_1.pdf