Il taxolo, isolato per la prima volta dalla corteccia di Taxus brevifolia (fig. 1), è uno degli agenti chemioterapici più utilizzati nella lotta al cancro. In particolare, FDA (Food and Drug Administration) ed EMA (European Medicines Agency) hanno approvato questo principio attivo per il carcinoma dell’ovaio, della mammella, del polmone non a piccole cellule e per il sarcoma di Kaposi.
Scoperta e caratterizzazione
Le piante producono metaboliti secondari che, in molti casi, si sono rivelati utili alla salute umana. In campo oncologico, ad esempio, il 60% dei farmaci anticancro deriva proprio da fonti naturali. Negli anni ’60, il National Cancer Institute (NCI) avviò un programma di screening per esaminare circa 35.000 specie botaniche, allo scopo di trovare principi attivi ad azione antitumorale. I ricercatori scoprirono che l’estratto della corteccia di tasso del Pacifico possedeva attività antitumorale. Le proprietà medicamentose di tale estratto erano note da tempo: nelle tradizioni antiche, infatti, il tasso era spesso citato come “medico della foresta”.
Nel 1967, i chimici Monroe Wall e Mansukh C. Wani isolarono il principio attivo e gli diedero il nome di taxolo. Successivamente, Susan Horwitz, biochimica americana dell’Albert Einstein College of Medicine, scoprì il meccanismo di questa molecola, ossia la sua capacità inibire la mitosi. Il NCI, quindi, avviò gli studi clinici e i primi risultati arrivarono nel 1989: il 30% delle pazienti con tumore all’ovaio in cura con taxolo risposero positivamente al trattamento.
Per lo sviluppo del nuovo farmaco, il NCI scelse la casa farmaceutica Bristol-Myers Squibb che cambiò il nome in paclitaxel (Taxol(R)). In breve tempo, il taxolo viene approvato in 75 Paesi, diventando la terapia standard per il cancro all’ovaio e, successivamente, per il cancro al seno metastatico e per quello polmonare non a piccole cellule.
Struttura molecolare del taxolo
Il taxolo (fig. 2) è un metabolita secondario appartenente alla classe dei taxani, che chimicamente sono derivati diterpenici. Strutturalmente, infatti, è un estere diterpenico caratterizzato da un anello ossetanico a quattro termini (taxadiene) e da una complessa catena laterale esterea. Entrambe le funzioni sono essenziali per l’attività antitumorale.
Tutte le parti di T. brevifolia contengono un’ampia varietà di taxani. Il taxolo si ritrova principalmente nella corteccia, anche se in quantità relativamente bassa (circa 0.01-0.02%). Le foglie e i ramoscelli, invece, contengono altri derivati taxanici, come baccatina III e 10-deacetilbaccatina III, presenti in quantità fino allo 0.2% ed entrambi utilizzati per la semisintesi del taxolo.
Funzioni biologiche
Il taxolo ha dimostrato potenti proprietà antitumorali che lo hanno reso uno degli agenti chemioterapici più utilizzati. Appartiene ai cosiddetti “agenti stabilizzanti dei microtubuli“: agisce, infatti, inibendo la mitosi e, quindi, bloccando la proliferazione cellulare. Il principale meccanismo d’azione consiste nel legame del taxolo alla tubulina dei microtubuli già assemblati: in questo modo, i microtubuli non possono disassemblarsi e la cellula rimane bloccata nella fase G2 del ciclo cellulare. La non progressione del ciclo cellulare impedisce la divisione e la proliferazione cellulare. Un altro meccanismo d’azione è la sua capacità di indurre apoptosi (morte cellulare). Il taxolo, infatti, sembrerebbe legarsi anche ad un secondo bersaglio: una proteina che normalmente blocca il processo di apoptosi. Tale legame inibisce la proteina e l’apoptosi può procedere.
Via biosintetica del taxolo
Nella pianta, la biosintesi del taxolo è molto complessa e uno dei passaggi essenziali è la ciclizzazione del geranilgeranil difosfato (GGPP) per formare il taxadiene, ossia lo scheletro della molecola. A questo, poi, si aggiunge la catena laterale tramite una serie di reazioni successive. La via biosintetica del taxolo in T. brevifolia è rappresentata in figura 3.
Inizialmente, il taxolo usato a scopo clinico veniva ottenuto direttamente tramite la sua estrazione dalla corteccia di T. brevifolia (Taxol(R)). Si tratta, però, di un arbusto a crescita lenta e per poterne usare la corteccia è necessario che la pianta sia matura (circa 100 anni!). Inoltre, occorre la corteccia di circa tre alberi vecchi di 100 anni per ottenere 1 grammo di taxolo, mentre un singolo trattamento può richiedere fino a 2 grammi di farmaco. Per questo motivo, attualmente il taxolo si ottiene con metodi di produzione alternativi.
Una valida alternativa è la produzione di taxolo per semisintesi (Docetaxel(R)), partendo da composti strutturalmente correlati e più diffusi in natura. La 10-deacetilbaccatina III è il composto di partenza più utilizzato, poichè viene facilmente estratto da foglie e ramoscelli di Taxus baccata, il comune tasso usato anche in Europa a scopo ornamentale e che cresce molto più velocemente del tasso del Pacifico. Si utilizzano arbusti di 8-10 anni d’età, potandone regolarmente le estremità superiori ed evitando così il taglio degli alberi. Inoltre, in Europa esistono progetti per riciclare le potature di tassi ornamentali come materia prima per l’industria farmaceutica.
Galleria immagini
Applicazioni mediche e sfide future
Approvato per diversi tipi di tumore, il taxolo si è dimostrato un farmaco molto utile nella lotta al cancro. Il tasso di risposta è stato stimato del 30% per il carcinoma ovarico e del 56% per il carcinoma mammario metastatico. Come farmaco antitumorale viene somministrato per via endovenosa a causa della sua bassa biodisponibilità nella formulazione orale. Il taxolo, infatti, è un composto scarsamente solubile in acqua, per cui necessita di essere veicolato in eccipienti che, appunto, ne migliorino la solubilità. Le prime formulazioni contenevano etanolo e un olio di ricino polietossilato, chiamato Cremophor EL. Diversi studi, però, hanno dimostrato che si tratta di un veicolo tutt’altro che inerte: infatti, è stato associato a gravi reazioni di ipersensibilità e a fenomeni di aggregazione di eritrociti. Per evitare tali effetti indesiderati, nelle nuove formulazioni (Abraxane(R)), il taxolo è legato all’albumina in nanoparticelle.
Sfide future
L’utilizzo del taxolo presenta alcuni svantaggi legati al metodo di produzione e allo sviluppo di resistenza in un’alta percentuale di pazienti.
Metodo di produzione – Per fermare l’abbattimento incontrollato di Taxus sp., sono stati sviluppati metodi di produzione alternativi, come la semisintesi a partire da composti presenti in foglie e ramoscelli. Tuttavia, la sintesi chimica è un processo complesso e costoso. Un’alternativa più economica e sostenibile è la fermentazione microbica, un processo che utilizza microrganismi geneticamente modificati in grado di produrre il metabolita di interesse. I microrganismi impiegati con maggior successo sono: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae e Bacillus subtilis. Purtroppo però, i ricercatori non sono ancora riusciti ad ottenere una sintesi completa ma soltanto alcuni intermedi del taxolo, come taxadiene e taxani ossigenati. Un altro metodo di produzione promettente è l’utilizzo di funghi endofitici, ossia organismi che sono in grado di produrre i metaboliti secondari propri della pianta ospite. Per il momento si tratta di un metodo con rese piuttosto basse e che, quindi, deve essere ottimizzato sotto diversi aspetti.
Sviluppo di resistenza – Uno dei maggiori problemi della terapia con taxolo (e degli antitumorali in generale) è la comparsa di resistenza al farmaco. Ci sono diversi meccanismi alla base del problema e molti di questi non sono ancora del tutto chiari. Una delle cause della resistenza al taxolo è l’infiammazione. Il tumore, infatti, in risposta alla chemioterapia, produce l’interleuchina infiammatoria IL-8, che a sua volta aumenta i livelli della proteina ABCB1. Tale proteina è espressa dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni del tumore ed agisce da pompa di efflusso, cioè spingendo i farmaci fuori dai vasi. Quindi, IL-8 e ABCB1 potrebbero essere possibili bersagli per nuove strategie di contrasto alla farmaco-resistenza.
Fonti
- www.medinews.it
- www.airc.it
- Gallego-Jaras, Julia et al. “A compressive review about taxol(R): history and future challenges.” Molecules, vol. 25, n. 24, 2020, p. 5986.
- Dewick, Paul M. “Chimica, biosintesi e bioattività delle sostanze naturali”. Piccin, 2012, II edizione.
- Yang, Chia-Ping Huang, and Susan Band Horwitz. “Taxol(R): the first microtubule stabilizing agent.” International journal of molecular sciences, vol. 18, n. 8, 2017, p.1733.
Crediti immagini
- wikipedia.org (immagine 1)
- tumorealpolmone.it (immagine 2)
- mdpi.com (immagine 3)
