La tossina Shiga

La tossina Shiga è un’esotossina prodotta dal batterio Shigella dysenteriae. Fu identificata per la prima volta nel batterio appartenente al genere Shigella, dal batteriologo giapponese Kiyoshi Shiga nel 1898.

Questi batteri appartengono alla famiglia delle delle Enterobacteriaceae, sono Gram-negativi e sono strettamente correlati con Escherichia coli. Quest’ultimo, non a caso, riesce anch’esso a produrre la tossina Shiga, risultando dannoso per l’uomo.

L’infezione e l’interazione dell’esotossina con l’organismo umano causano:

• Gastroenterite,
• Enterocolite,
• Diarrea sanguinolenta (enteroemorragia),
• Sindrome emolitica-uremica (HUS).

Produzione della tossina Shiga in Escherichia coli

E.coli è un batterio intestinale, situato nella parte inferiore dell’intestino di tutti gli animali a sangue caldo (uccelli e mammiferi, compreso l’uomo), e ricopre un importante ruolo nella digestione del cibo ingerito.

In natura, però, esistono ceppi di E.coli che risultano dannosi per la salute umana. In particolare, alcuni di questi ceppi sono capaci di produrre delle tossine, denominate con l’acronimo STEC / VTEC (E.Coli produttori della Tossina Shiga o della Verotossina) o EHEC (E.coli Enteromorragico), così chiamati perché producono tossine che causano una diarrea emorragica e sindrome emolitica uremica (SEU).

La produzione della tossina Shiga (Fig. 1) parte dai geni stx, i quali sono generalmente trasportati ed introdotti nel cromosoma batterico dai batteriofagi lisogeni λ. I geni stx codificano per una proteina tossica chiamata AB5, formata da:

• Subunità A (costituita da due sotto-unità: A₁ e A₂ legate da un ponte disolfuro) dotata di attività enzimatica N-glicosidica;
• Subunità B dotata di attività recettoriale.

Attività e funzione della tossina Shiga

La tossina Shiga, una volta prodotta e rilasciata nell’organismo, si lega ai recettori glicoproteici (GB3), presenti sulla membrana delle cellule eucariotiche bersaglio. In particolare, l’attività di questa tossina aumenta a livello intestinale e renale. Il meccanismo d’azione della tossina viene definito “retrograde pathway” (Fig. 2); in dettaglio:

1. La tossina Shiga si lega al recettore GB3;
2. La tossina entra all’interno della cellula mediante la formazione di vescicole (Endosoma, il processo è quello di endocitosi vescicolare);
3. All’interno della cellula, la tossina viene trasportata all’apparato di Golgi, dove avviene un taglio della subunità A in due sotto-unità, A₁ e A₂, mediante l’azione di una proteasi chiamata “furina”;
4. I frammenti della subunità B della tossina Shiga vengono trasportati dall’apparato di Golgi al Reticolo Endoplasmatico, mentre i frammenti della subunità A vengono rilasciati nel citoplasma;
5. La sotto-unità A₁, una volta rilasciata nel citoplasma, avrà un’azione citotossica;
6. La sotto-unità A₁ raggiunge i ribosomi, legandosi alla subunità maggiore (60S) rimuovendo un’adenina dalla molecola di rRNA 28S, causando il blocco della sintesi proteica e successivamente la morte cellulare.

Modalità di infezione

La tossinfezione da E. coli STEC è definita come una zoonosi, in quanto il serbatoio principale di questi batteri è rappresentato dal tratto gastrointestinale dei ruminati (bovini, ovini, caprini e cervi) e mammiferi (maiali, cavalli, conigli, cani e gatti).

La principale via di trasmissione nell’uomo è quella del consumo di alimenti crudi o poco cotti (ad esempio carne e latte) o acque contaminate, mentre un’altra via di infezione può essere quella oro-fecale, che può riguardare, occasionalmente, soggetti pediatrici e immunodepressi.

In seguito all’ingestione di alimenti o acque contaminate, il batterio aderisce e colonizza la mucosa intestinale dell’organismo, producendo la tossina Shiga. Essa si diffonde nell’apparato circolatorio dell’organismo, danneggiando le cellule endoteliali vascolari per poi raggiungere i tessuti target (colon, sistema nervoso centrale e rene).

Sintomi generali

E. coli STEC/VTEC sono tra i più importanti patogeni zoonotici a trasmissione alimentare, sia per gli episodi epidemici che per la gravità dei quadri clinici associati all’infezione. I sintomi da E. coli enteroemorragici, generalmente, si manifestano in modo acuto, con gravi crampi addominali, diarrea acquosa, colite emorraggica.

Trattamento

In campo medico è risaputo che E. coli è estremamente sensibile agli antimicrobici più comunemente utilizzati, ma è stato anche dimostrato che gli antibiotici non hanno un’azione efficace sulla diffusione del microrganismo e nel migliorare la sintomatologia del paziente. Dunque, il miglior trattamento contro l’infezione da E. coli enteroemorraggico è la terapia di supporto o palliativa mirata ad alleviare i sintomi del paziente.

Fonti

• Kirsten Sandvig, Jonas Bergan, Anne-Berit Dyve, Tore Skotland, Maria L. Torgersen, Endocytosis and retrograde transport of Shiga toxin, Toxicon, Volume 56, Issue 7, 2010, Pages 1181-1185, ISSN 0041-0101, https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2009.11.021.
• Angela R. Melton-Celsa, Vanessa Sperandio e Carolyn J. Hovde; Shiga Toxin (Stx) Classification, Structure, and Function; 19 nov 2020; DOI: https://doi.org/10.1128/microbiolspec.EHEC-0024-2013 
• Larry M. Bush , MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University; Maria T. Vazquez-Pertejo , MD, FACP, Wellington Regional Medical Center, 2020, Infezione da Escherichia coli O157:H7 e altri E. coli enteroemorragici