Il processo di riparazione tessutale

Generalità

Come esseri umani siamo costantemente esposti a danni che possono causare morte cellulare e distruzione tessutale. In una visione generale, la risposta tessutale ad una lesione può verificarsi attraverso la rigenerazione o la riparazione tessutale. Nel primo caso avviene un ripristino completo della situazione iniziale; nel secondo caso è prevista, invece, la sintesi di tessuto connettivo e la sua maturazione a tessuto cicatriziale.

In particolare, la riparazione tessutale rappresenta un fenomeno altamente dinamico che vede coinvolte diverse popolazioni cellulari, mediatori solubili e matrice extracellulare. Diverse cellule residenti nel sito di danno (o infiltranti una ferita) partecipano direttamente al processo riparativo agendo da effettori dei fenomeni coagulativi, infiammatori e immunitari che lo caratterizzano. Inoltre, nel tempo, per un corretto svolgimento del processo riparativo occorre che numerose citochine, fattori di crescita, chemochine e componenti della matrice extracellulare agiscano coordinatamente per permettere, dove possibile, il ripristino funzionale del tessuto leso.

La gravità e l’estensione di un danno tessutale modulano il processo di riparazione, tanto che il grado di recupero funzionale (restitutio ad integrum) del tessuto leso dipende dal rapporto rigenerazione/reintegrazione connettivale. Questo, a sua volta, dipende dall’entità del danno e dal potenziale rigenerativo delle cellule danneggiate. Nell’uomo, la rigenerazione completa è possibile solo nei tessuti epiteliali e, limitatamente, in organi parenchimatosi come il fegato.

Classificazione della guarigione di una ferita

La risposta fisiologica dell’organismo al danno tessutale permette una classificazione degli eventi che caratterizzano la guarigione di una ferita che può avvenire:

• Per prima intenzione: nel caso di ferite con margini netti, strettamente giustapposti e con minimo danno;
• Per seconda intenzione: quando i margini non sono approssimati e il danno è più esteso. Se prendiamo come esempio un danno epiteliale, l’estesa perdita di tessuto comporta un riempimento dello stesso con tessuto di granulazione, successivamente sostituito con tessuto cicatriziale.

Il processo di maturazione della cicatrice continua fino a raggiungere la formazione di legami stabili tra le fibrille di collagene. A questo punto, la massima resistenza alla tensione sarà del 70-80% rispetto alla cute intatta perchè le fibre elastiche non saranno state ripristinate.

Nel caso di alcune ferite chirurgiche che possono andare incontro a infezioni nell’immediato postoperatorio, si rende necessario riaprire la ferita che dovrà essere detersa e liberata da residui organici e tessuti necrotici. In seguito, si procede nuovamente alla sutura della ferita; in questo caso specifico si parla di guarigione per terza intenzione.

Fisiopatologia della riparazione tissutale

Il processo di riparazione tessutale è costituito da un insieme di eventi biologici che si svolgono in 3 fasi:

Fase infiammatoria

Definita anche come essudativa, si manifesta in uno spazio temporale compreso tra 1-3 giorni. A sua volta può essere suddivisa nella fase coagulativa e in quella infiammatoria vera e propria. La prima fase dura circa 10 minuti e gli elementi più importanti coinvolti sono le piastrine che permettono la formazione del coagulo provvisorio e di attivare la coagualzione. Inoltre, hanno l’importante funzione di cominciare a produrre citochine che attivano leucociti e macrofagi. Solo dopo l’emostasi e la coagulazione del sangue inizia la fase infiammatoria vera e propria che rappresenta la reazione di difesa dell’organismo dall’azione dei più diversi tipi di agenti patogeni di origine meccanica, fisica, chimica o batterica.

In questa fase (in seguito alla produzione e al rilascio dalle cellule dei tessuti lesi di sostanze vasoattive come l’istamina e la serotonina), le arteriole vengono temporaneamente “ristrette“. Questo porta ad un’aumentata irrorazione sanguigna nell’area della ferita e
all’aumento del metabolismo locale, indispensabile per l’eliminazione dei patogeni. In seguito alla vasodilatazione, si verifica contemporaneamente un aumento della permeabilità capillare e dell’essudazione del plasma nell’interstizio. Questo promuove la migrazione dei fagociti nella zona della lesione in due “ondate”: un primo episodio di produzione di essudato ha luogo circa 10 minuti dopo la lesione, e un secondo circa 1-2 ore più tardi.

Le seconde cellule che arrivano nella lesione sono prevalentemente granulociti neutrofili che, oltre a fagocitare i batteri, secernono enzimi proteolitici che eliminano le componenti danneggiate e non vitali della matrice extracellulare; il risultato di questo processo è la formazione di pus. Circa 24 ore più tardi, migrano nella zona della ferita i monociti che, differenziandosi all’interno della lesione in macrofagi, finiscono di detergere la lesione, eliminano il pus e prendono il posto delle piastrine nella produzione di citochine.

Esempi dei più importanti mediatori liberati dai macrofagi sono: l’interleuchina-1 (IL-1), il fattore della necrosi tumorale (TNF-α), i fattori di crescita bFGF (basis fibroblast growth factor), EGF (epidermal growth factor), PDGF (plateled-derived growth factor) e TGF-α (trasforming growth factor). La migrazione dei leucociti viene interrotta entro 3 giorni solo se la ferita risulta “pulita”.

Fase proliferativa

Questa seconda fase è necessaria per la formazione del tessuto di granulazione. Ha una durata di circa 3-6 giorni e prevale la proliferazione cellulare mirante alla neoformazione di vasi e al riempimento della perdita di sostanza. Tutto inizia con la sostituzione dei fibroblasti ai macrofagi che possono, inoltre, stimolare i mediatori già secreti per regolare la migrazione e la proliferazione delle cellule responsabili per la
neoformazione dei tessuti e dei vasi ( che parte dai vasi sanguigni intatti presenti sui margini della lesione).

Quindi, la formazione del tessuto di granulazione viene avviata dai fibroblasti che producono, poi, i precursori del collagene, dell’elastina, dei proteoglicani e delle altre glicoproteine, che maturano al di fuori delle cellule. Con l’aumentare dell’inserimento del collagene, viene demolita la rete di fibrina e i vasi occlusi vengono nuovamente ricanalizzati; questo processo è noto come fibrinolisi.

Il tessuto di granulazione è indice di una buona guarigione se presenta una superficie rosa-salmone umida e lucida; se, invece, è ricoperto da depositi viscidi o ha un aspetto pallido e spugnoso è indice di una alterazione della guarigione.

Fase di maturazione

Quest’ultima fase del processo riparativo tessutale comporta una riduzione dei fibroblasti e dei neovasi, un aumento della resistenza dei tessuti e la formazione di una cicatrice matura. I fibroblasti del tessuto di granulazione, dopo aver terminato la loro attività di secrezione, si trasformano in parte in fibrociti e in parte in miofibroblasti. Quest’ultimi sono simili alle cellule della muscolatura liscia e contengono actomiosina che permette la contrazione delle fibre di collagene.

In questa fase si passa da un tessuto molto cellularizzato (tessuto di granulazione) a un tessuto quasi acellulare. La perdita della componente cellulare avviene principalmente per apoptosi. Continua, invece, la deposizione di collagene di tipo I che gradualmente sostituisce il collagene di tipo III fino a ristabilire il normale rapporto quantitativo di 5 a 1 tra le due componenti. Alla fine del primo mese il tessuto cicatriziale è costituito quasi esclusivamente da tessuto connettivo acellulare ricoperto dall’epidermide. Solo col passare tempo la cicatrice raggiunge il massimo grado di resistenza alla tensione che rimarrà comunque inferiore del 20-30% rispetto a quella del tessuto intatto.

Ostacoli alla riparazione tissutale

Tra i possibili fattori che influiscono sul processo riparativo tessutale è importante distinguere quelli locali dai sistemici. Nel primo caso si fa riferimento a fattori quali: tessuto necrotico, pressione sulla ferita, infezione della ferita (ad esempio a causa di stafilococchi o streptococchi). I fattori sistemici, invece, risultano dalla salute generale dell’individuo. Alcuni di questi fattori sono: età del paziente, stato nutrizionale e immunitario, complicanze post-operatorie e malattie di base. Tra quest’ultime, di particolare rilevanza ritroviamo soprattutto il diabete, malattie vascolari e malattie immunologiche-collagenopatie.

L’effetto che alcuni o molti degli ostacoli alla riparazione tessutale apportano sono ad esempio:

• Ematoma dato da lesione vascolare con conseguente emorragia;

• Sieroma: raccolta di fluido sieroso nelle regioni interessate dallo scollamento cutaneo;

• Formazione di cicatrice ipertrofica o cheloide che si estende oltre i confini della ferita e non mostra alcuna tendenza alla regressione;
• Necrosi delle parti molli.

Microgravità e riparazione dei tessuti: nuovo campo di studi?

Ad oggi, è noto che la gravità ha un ruolo fondamentale nel mantenere le normali funzioni del corpo. In particolare, negli ultimi anni sempre più ricercatori si stanno concentrando sullo studio della correlazione tra microgravità e possibili problemi di salute, come la già dimostrata perdita di massa ossea delle ossa portanti. Da nuovi studi sembrerebbe che, nonostante la limitazione delle condizioni sperimentali, la microgravità simulata possa inibire la proliferazione e la differenziazione delle MSC (cellule stromali mesenchimali). Considerando l’importante ruolo delle stesse nella riparazione dei tessuti e nei problemi di salute dei piloti nell’ambiente spaziale, questi studi, seppur “preliminari”, sono molto interessanti soprattutto oggi che è ufficialmente aperta l’era del volo spaziale.

Fonti

• V.kumar, A.K. Abbas, J.C. Aster; Robbins- Fondamenti di Patologia e Fisiopatologia; Nona edizione; Edra
• Xiaorong Fu, Ge Liu,  Alexander Halim, Yang Ju, Qing Luo, Guanbin Song; Mesenchymal Stem Cell Migration and Tissue Repair – Cells 2019 Aug; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/