Le citochine: gli SMS del Sistema Immunitario

La rete di comunicazione delle cellule del Sistema Immunitario è costituita da piccole molecole, le citochine, che attivano i vari processi immunitari come dei veri e propri SMS.

*Figura 1 – Rappresentazione del rilascio di citochine per segnalare un’infiammazione.*

Il sistema immunitario fronteggia costantemente gli agenti patogeni, a difesa del nostro organismo. Le minacce con cui si trova a dover combattere possono essere di varia natura, batteri patogeni, cellule self infettate da virus, parassiti, ecc. Come fa il nostro sistema immunitario a percepire la tipologia di minaccia ed attivare la risposta più adeguata? Le cellule del nostro SI riescono a produrre un complesso network di comunicazione mediante molecole chiamate citochine. Esistono diversi tipi citochine ed ognuna di esse può stimolare le cellule del suddetto sistema ad attivare la risposta più adatta a quel tipo di segnalazione. Le risposte possono essere crescita, differenziamento, morte cellulare, attivazione o aumento dell’attività di killing delle cellule citotossiche, la produzione di nuove cellule, ecc.

Cosa sono queste molecole segnalatrici?

Le citochine sono molecole a basso peso molecolare che vengono prodotte dalle cellule del nostro sistema immunitario, innato o acquisito. La loro produzione serve ad attivare una trascrizione genica che permetta alla cellula di produrre la risposta adeguata a tale stimolo. Per esempio, l’interleuchina 4 attiva la degranulazione degli Eosinofili, facendo fuoriuscire da essi enzimi e sostanze litiche al fine di uccidere un parassita.

La produzione delle citochine è severamente controllata e la loro concentrazione deve essere tenuta sempre a livelli bassissimi. Questo è dovuto al fatto che i recettori per le citochine sono molto sensibili e mediante processi a cascata, piccole concentrazioni bastano ad attivare a valle una risposta immunitaria.

Le caratteristiche delle citochine

Queste molecole segnalatrici possono essere tra loro sinergiche, cioè collaborano per far avvenire una determinata risposta, oppure antagoniste ed avere perciò effetti opposti. Un esempio di meccanismo antagonista è quello dell’interferone gamma che attiva i macrofagi e ne amplifica l’azione microbicida, mentre l’interleuchina 4 ne inibisce l’attivazione.

Inoltre, le citochine sono “pleiotropiche”, ovvero una stessa citochina può avere funzioni diverse, e “ridondanti”, cioè diverse citochine possono attivare la stessa segnalazione. Ad esempio, le interleuchine 2, 4 e 5 stimolano allo stesso modo la proliferazione dei linfociti B. Infine, possono avere 3 modalità di attivazione diverse.

Autocrina: la citochina ha effetto sulla cellula stessa che la produce.
Paracrina: la citochina ha effetto su cellule adiacenti.
Endocrina o sistemica: la citochina ha effetto su cellule distanti.

Alcune classi di citochine

TNF (fattore di necrosi tumorale). Citochina che media l’attivazione dell’infiammazione locale. Può essere prodotta da linfociti B, Natural Killer e Mastcellule quando riconoscono i fosfolipidi di membrana batterica. Il TNF stimola l’endotelio a produrre selectine e ligandi per le integrine, per far avvenire il rotolamento dei leucociti in circolo, permettendo loro di rallentare e di extravasare nel sito dell’infiammazione. Il TNF aumenta anche l’attività di killing dei fagociti.

Interleuchina 6. Questa citochina produce un’infiammazione sistemica poiché contatta:
- l’ipotalamo per far avvenire un incremento della temperatura corporea. Questo serve a rendere l’ambiente meno favorevole ai patogeni e a rendere le cellule del sistema immunitario più reattive.
- Il fegato per produrre le proteine della fase acuta necessarie per l’attivazione del sistema del complemento che produce un poro nella membrana del patogeno uccidendolo per crisi osmotica.
- Il tessuto adiposo, per rilasciare in circolo riserve energetiche per aiutare il sistema a far fronte all’infiammazione.
- Il midollo osseo per la produzione di leucociti.

Chemochine. Possiedono capacità chemioattrattanti, ovvero richiamano le cellule nel sito in cui vengono rilasciate.
Interleuchina 12. Questa citochina è responsabile dell’attivazione dell’immunità cellulo-mediata perché potenzia l’attività di killing dei fagociti.
Interferoni. Sono citochine prodotte da cellule infettate da virus. Gli interferoni sono capaci di interferire con la replicazione virale. Hanno come obbiettivo la trascrizione di geni che aiutano la cellula a liberarsi dal virus, inibendo la trascrizione di geni virali, ostacolandone la riproduzione. Contattano infine le Natural Killer per uccidere la cellula infetta ed evitare la dispersione del virus.
Interleuchina 2. Citochina che viene prodotta dai linfociti T Naïve che vengono attivati dalle cellule presentanti l’antigene per differenziare in cellule T helper.

Interleuchina 4 e 13. Sono coinvolte nei fenomeni di parassitismo e stimolano la degranulazione degli Eosinofili. Possono inoltre promuovere la rigenerazione del tessuto lesionato, producendo collagene.

I recettori per le citochine

La trasduzione del segnale per le citochine è segnalata dalla famiglia di recettori di membrana JAK-STAT, che quando legano una citochina, si attivano. Questa attivazione provoca una modifica conformazionale che porta i domini JAK vicini tra loro. Tale vicinanza conduce alla trans-fosforilazione dei domini JAK cioè un’autofosforilazione crociata che permette il reclutamento dei monomeri STAT. I monomeri STAT vengono successivamente fosforilati, ciò provoca la loro dimerizzazione.

Il dimero STAT quindi entra nel nucleo e attiva la trascrizione genica. Dato che la segnalazione delle citochine deve essere severamente controllata, una volta che viene prodotto un dimero STAT, immediatamente subentra un dimero SOCS (Soppressore del segnale per le citochine). Il dimero SOCS lega il dominio JAK, defosforilandolo e bloccando la segnalazione della citochina.

*Figura 2 – Rappresentazione del meccanismo di segnalazione delle citochine tramite il recettore JAK-STAT.*

Il sistema immunitario quindi può essere paragonato al sistema nervoso, in quanto possiede analoghe capacità di percepire uno stimolo, comprenderne il significato e produrre una risposta adeguata ad esso. Proprio grazie alla presenza delle citochine, infatti, le cellule del sistema immunitario producono la rete di comunicazione che permette loro di cooperare e coordinarsi, proprio come fa l’essere umano con gli SMS.