Le infezioni delle mucose da Candida albicans sono la forma più frequente di malattie fungine, infatti la C. albicans è risultata una causa importante di morbilità e mortalità in tutto il mondo, soprattutto nei soggetti immunocompromessi (HIV, terapie antinfiammatorie) rispetto a soggetti sani (mughetto dei bambini). I sintomi sono di diverso tipo ed intensità, si trovano manifestazioni lievi come ricorrenti o addirittura croniche.
Attualmente non esistono vaccini antifungini autorizzati che favoriscano la prevenzione, ma esistono solo farmaci che permettono la gestione dell’infezione e la cura dei sintomi; inoltre la tossicità e la resistenza ai farmaci disponibili compromettono la gestione efficace dei pazienti.
Interazione fungo-ospite
L’epitelio costituisce il primo punto di contatto tra il patogeno e l’ospite. Esso diventa un’importante barriera fisica e metabolica per prevenire l’invasione fungina, poiché è in grado di rilevare e rispondere al fungo attraverso la produzione di mediatori infiammatori e di molecole del sistema infiammatorio come leucociti (neutrofili che si accumulano nella mucosa e linfociti secernenti IL-17 che migliora la funzione di barriera ed ha un’attività antimicrobica). Diverse mutue interazioni tra leucociti e l’epitelio sono fondamentali per una risposta ampiamente protettiva contro C. albicans.
I neutrofili sono le cellule più abbondanti nel sangue periferico in circolazione. Essi sono generati da progenitori granulociti-macrofagici nel midollo osseo sotto il controllo dei fattori di crescita, dal G-CSF. Durante l’infezione acuta, la granulopoiesi, cioè la produzione di granulociti ai quali appartengono i neutrofili, aumenta notevolmente per difendere l’organismo.
Con la scoperta dell’interleuchina-17 (IL-17) e la comprensione del suo ruolo critico nella difesa contro la candidosi mucocutanea è stato ipotizzato all’inizio che l’IL-17 fosse l’intermediaria che promuoveva la risposta dei neutrofili. In effetti, IL-17 migliora l’espressione dei neutrofili, però è stato dimostrato in altri studi che i neutrofili vengono richiamati al sito d’infezione anche in assenza o carenza di IL-17. Perciò si può affermare che essa favorisce, migliora e regola il traffico dei neutrofili ma che non è implicata nel loro richiamo e generazione.
Esperimenti
Utilizzando un modello murino di candidosi orofaringea, è stata scoperta un’altra interleuchina ancora più importante: l’interleuchina 1 (IL-1), il cui recettore (IL-1R) è essenziale nella segnalazione di difesa, poichè regola la risposta dei neutrofili. Essa agisce attraverso due meccanismi con due effetti importanti e complementari: in primis regola la produzione di fattori chemiotattici da parte delle cellule epiteliali che reclutano i neutrofili dal pool circolante al sito di infezione. In secondo luogo, esso induce la produzione di G-CSF da parte dell’endotelio che favorisce la produzione di neutrofili nel midollo osseo per soddisfare l’aumento della domanda in risposta alle infezioni.
Con questo studio dunque è stata evidenziata la funzione antimicotica essenziale della IL-1: è stato descritto come la segnalazione mediata dal recettore dell’IL-1 regoli la risposta dei neutrofili contro la C. albicans in due modi per prevenire la crescita di funghi e la diffusione. La segnalazione IL-1R traduce così la risposta locale ad una infezione tessuto-specifico in una risposta sistemica.
Oltre al suo ruolo benefico per l’ospite per quanto riguarda l’ematopoiesi e la protezione dalle infezioni, la produzione disregolato di G-CSF è stato collegato a disturbi autoinfiammatori come la psoriasi e l’artrite infiammatoria e il targeting G-CSF è stato proposto come un approccio terapeutico nei confronti di queste malattie.
Raluca Stoica
Fonte: Plos Pathogen
