Generalità: Approccio farmacologico alla depressione
La depressione è la malattia del secolo e ad oggi una cura definitiva non è stata ancora stabilita. Diversi sono stati gli studi scientifici effettuati sui processi depressivi, ed altri ancora sono in corso di sviluppo. Esiste sicuramente una correlazione tra il processo patologico depressivo e la trasmissione centrale di neurotrasmettitori specifici. Quello di cui ci occuperemo oggi non è l’analisi della fisiopatologia della malattia, bensì l’approccio farmacologico ad essa.
Gli specialisti si trovano spesso a dover affrontare delle decisioni importanti per il destino terapeutico del paziente. In tal senso, la scelta dell’antidepressivo giusto non è un processo facile per i medici.
Essa dipende prima di tutto dall’indicazione, in quanto non tutte le condizioni cliniche rispondono equamente a tutti gli antidepressivi. Nel trattamento della depressione maggiore, risulta difficile stabilire se un antidepressivo sia più efficace di un altro. Dunque, a tale scopo, vengono considerati altri fattori quali:
- Costo del farmaco;
- effetti collaterali;
- disponibilità;
- potenziali interazioni farmacologiche;
- anamnesi positiva di risposta o meno alla terapia;
- preferenza del paziente;
- età;
- sesso;
- stato di salute.
Facendo dei piccoli esempi, sappiamo che i pazienti anziani tollerano meno gli effetti anticolinergici degli antidepressivi triciclici.
D’altro canto, gli effetti inibitori della fluvoxamina sul CYP3A4, può complicare il processo di scelta in quanto presenta interazioni importanti con altri farmaci assunti dal paziente anziano.
Alcune evidenze cliniche, indicherebbero una maggiore responsività da parte di pazienti di sesso femminile nei confronti di farmaci serotoninergici più che ad antidepressivi noradrenergici o triciclici, ma non vi è mai stata una conferma definitiva in tal senso.
I pazienti che presentano glaucoma ad angolo chiuso, non dovrebbero assumere farmaci noradrenergici in quanto possono avere esacerbazioni della malattia, inoltre sappiamo che sia bupropione che altri antidepressivi abbassano la soglia epilettica in pazienti affetti da epilessia.
Gli SSRI ovvero gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, risultano essere dei farmaci abbastanza sicuri. Essi presentano un ottimo profilo di sicurezza ed efficacia nel trattamento della depressione, inoltre la loro popolarità si deve alla facilità di utilizzo e tollerabilità in caso di sovradosaggio. La posologia alla quale vengono utilizzati è la stessa dose terapeutica per la maggior parte dei pazienti, cosicchè non si impone una titolazione del farmaco.
Altri farmaci, come gli SNRI o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina, bupropione e mirtazapina sono i farmaci che vengono scelti per il trattamento della depressione maggiore.
Nello specifico, mirtazapina, bupropione e nefazodone sono antidepressivi con il minor impatto sulla funzione sessuale ed è per questo che vengono prescritti.
Si deve tener presente che il bupropione non viene indicato per i disturbi d’ansia e per questo motivo potrebbe essere scarsamente tollerato. Le sue indicazioni sono nel trattamento della depressione maggiore inclusa quella stagionale. Usi off-label vedono il bupropione usato contro l’ADHD o sindrome ipercinetica o disturbo da deficienza di attenzione e iperattività.
La mirtazapina, risulta essere ancora in uso per il trattamento della depressione maggiore, anche se le sue spiccate proprietà antistaminiche ne hanno contribuito ad un utilizzo occasionale come ipno-induttore e come terapia adiuvante ad altri antidepressivi.
Il nefazodone non è più in uso in quanto risulta essere tossico.
Esistono anche altre due categorie di farmaci antidepressivi che non sono stati citati, e sono:
- IMAO
- Antidepressivi Triciclici
Entrambi questi farmaci sono relegati a trattamenti di seconda o di terza scelta per la depressione maggiore. Questo è avvenuto, perchè presentano una letalità se sovradosati, e dunque richiedono una titolazione per raggiungere la dose terapeutica. Inoltre presentano pericolose interazioni farmacologiche, e diversi effetti collaterali. Un loro utilizzo è riservato a quei pazienti che non hanno precedentemente risposto ad altre molecole. Bisogna tener conto di un aspetto estremamente affascinante della farmacologia. Ogni farmaco ha un suo effetto singolare, e soprattutto nell’approccio ai disturbi centrali, si è notato come ogni molecola presenta una particolare caratteristica.
Nella pratica clinica, è stata stabilita una certa azione per ogni tipologia di farmaco:
- SSRI ed antidepressivi triciclici altamente serotoninergici, come la clomipramina, sono efficaci nel disturbo ossessivo compulsivo, dove invece i noradrenergici si sono dimostrati inefficaci.
- Bupropione e nortriptilina sono efficaci nella cessazione della dipendenza da fumo, mentre gli SSRI non si sono dimostrati efficaci.
Dopo questa introduzione all’approccio farmacologico alla depressione, ed ai relativi utilizzi delle singole categorie di farmaci, tratteremo nello specifico un antidepressivo appartenente alla categoria degli antidepressivi triciclici: l’amitriptilina.
Principio attivo
L’amitriptilina è un antidepressivo triciclico o TCA a struttura aminica terziaria a nucleo dibenzocicloeptadienico, con una catena propilenica legata all’anello centrale. Il raggrumanto diarilpropilenamico della molecola la rende sensibile a fenomeno foto-ossidativi; per tale motivo le sue soluzioni, come sale cloridrato, devono essere tenute al riparo dalla luce del sole al fine di evitare la sua conversione in un chetone, con conseguente precipitazione.
Il farmaco viene facilmente assorbito a livello gastrointestinale ed il suo principale metabolita attivo è la nortriptilina, che insieme alll’amitriptilina raggiungono anche il latte materno.
Il 65 % della molecola viene metabolizzata mediante una reazione di N-demetilazione ad opera di CYP2D6, che la converte in nortriptilina, o ancora per idrossilazione che la trasforma nel suo metabolita E-10-idrossi.
La molecola presenta un’affinità simile sia per i trasportatori serotoninergici che noradrenergici.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione dei TCA non è ancora noto del tutto, ma è possibile affermare che essi interagiscono come inibitori nei confronti di NET e SERTI, ovvero i trasportatori della noradrenalina e della serotonina. I metaboliti secondari del farmaco, presentano una concentrazione più alta rispetto al farmaco originale, probabilmente per la sua veloce metabolizzazione da parte del CYP2D6. A livello farmacologico, i metaboliti secondari, interagiscono con maggiore frequenza con trasportatori serotoninergici, lasciando una selettività noradrenergica al farmaco principale. Durante le terapie croniche con questi farmaci si generano spesso dei fenomeni di downregulation recettoriale, con una conseguente ipersensibilità nei confronti dei neurotrasmettitori, le cui concentrazioni risultano elevate a livello post-sinaptico.
La principale azione del farmaco risulta essere quella finalizzata all’aumento di noradrenalina e serotonina nello spazio sinaptico.
Applicazioni terapeutiche
L’amitriptilina è utilizzata per il trattamento della depressione.
In particolare le indicazioni terapeutiche dei diversi antidepressivi appartenenti a questa classe (TCA) sono diverse e specifiche per ogni molecola. La particolarità di questa categoria, risiede nel fatto di essere degli inibitori non selettivi. Questa inibizione mista di NET e SERT esplica benefici con meccanismi paralleli ed indipendenti.
Vengono principalmente come seconda o terza scelta per la cura della depressione in soggetti che non tollerano SNRI o SSRI.
Effetti collaterali ed interazioni farmacologiche
I principali effetti dell’amitriptilina si esplicano come conseguenza del suo effetto anticolinergico, antistaminico e anti alfa1-adrenergico.
In particolare devono essere considerati due effetti collaterali, in seguito a sovradosaggio del farmaco o nei metabolizzatori lenti che presentano un’aumentata concentrazione del farmaco in circolo:
- Cardiotossicità
- Aumento frequenza convulsioni per inibizione dei canali del sodio
La molecola può inoltre interagire con diverse classi di composti, in particolar modo essa le interazioni farmacologiche pericolose sono:
- TCA a struttura terziaria (es. Amitriptilina) + SSRI o altri farmaci serotoninergici = SINDROME SEROTONINERGICA
- TCA a struttura terziaria ( es. Amitriptilina) + IMAO = SINTOMI SEROTONINERGICI PIU’ SEVERI
- TCA a struttura terziaria + anticolinergici = effetti additivi anticolinergici come COLON SPASTICO.
Nella tabella sottostante elenchiamo i principali consigli da dare al paziente che si appresta ad effettuare una terapia antidepressiva con TCA secondari, per comprendere le potenti interazioni che hanno questa categoria di farmaci.
Conclusioni
La cura della depressione è una pratica molto difficile sia per lo specialista che si approccia a prescriverla ed inquadrarla, che per il paziente.
L’inquadramento dei sintomi depressivi e conoscere le azioni specifiche e peculiari di ogni categoria farmacologica risulta essere un buon inizio per una terapia vincente. Per questa ragione vi è la necessita di una conoscenza approfondita della materia per garantire per quanto possibile un successo terapeutico.
Gli studi sperimentali in corso permetteranno, con il tempo, di raggiungere nuovi target farmacologici modificando l’approccio alla malattia, ridimensionandone gli effetti collaterali e garantendo una compliance elevata del paziente.
Fonti
- Katzung, Masters , Trevor, Farmacologia Generale e Clinica XI edizione Americana
- Foye’s Principi di chimica farmaceutica
- Depression. National Institutes of Health Publication 00-3561-2000
- Real men; Real depression NIH Publication 03-4972-2003
- pharmaddicted.wordpress.com
Le posso garantire che è l’esatto contrario. La categoria degli antidepressivi triciclici, è rimasta la migliore sia come efficacia (nella depressione, ossessività, panico, insonnia, dolori cronici, ansia cronica, fobie) sia come tollerabilità degli effetti collaterali. Non sempre un farmaco di ultima generazione è migliore dei suoi predecessori.
Le posso garantire che è l’esatto contrario. La categoria degli antidepressivi triciclici, è rimasta la migliore sia come efficacia (nella depressione, ossessività, panico, insonnia, dolori cronici, ansia cronica, fobie) sia come tollerabilità degli effetti collaterali. Non sempre un farmaco di ultima generazione è migliore dei suoi predecessori. Ovviamente la mi considerazione non si basa su una semplice esperienza soggettiva ma è la testimonianza di chi queste tipologie di farmaci le prescrive da molti anni ai pazienti.
Gentile Lettore,
L’articolo si riferiva all’amitriptilina come antidepressivo triciclico a struttura terziaria ed in quanto tale se paragonato ad un triciclico a struttura secondaria (desipramina,Nortriptilina o amoxapina) presenta effetti collaterali multipli a livello muscarinico, istaminico ( nello specifico H1) ed alfa-1 adrenergico.
Il coinvolgimento recettoriale di questi scaturisce effetti collaterali più pronunciati rispetto ai TCA secondari, inoltre pare che ci sia un blocco anche dei canali del sodio con una percentuale di cardiotossicità e crisi convulsive in percentuale maggiore rispetto ai TCA secondari.
Questo aspetto probabilmente è riferito a pazienti noti come “metabolizzatori lenti” che aumentando le concentrazioni ematiche del farmaco portano ad una maggiore insorgenza di effetti collaterali.
L’articolo ad ogni modo ha lo scopo di chiarire gli aspetti farmaceutici della molecola, ma il riferimento resta tra TCA terziari e TCA secondari.
La ringraziamo per l’interazione e per il suo commento.
Cordialmente
Staff Microbiologiaitalia
Il fatto che sia a struttura terziaria non è per forza un malus dato che le interazioni possono sinergizzare molto bene tra loro:
1 potenzia non solo la trasmissione serotoninergica (come invece fanno quasi tutti gli antidepressivi “moderni”) ma anche quella noradrenergica e questo rende più intenso e completo il suo effetto antidepressivo
2 ha proprietà anticolinergiche di tipo antimuscarinico sia periferiche che centrali (cioè passa la barriera ematoencefalica agendo direttamente sull’encefalo): questo probabilmente ne potenzia l’effetto antidepressivo, gratificante, sedativo e migliorativo sul sonno
3 ha un effetto antiistaminico anti H1 centrale e periferico e questo le conferisce proprietà benefiche su sonno e appetito
4 blocca i recettori 5-HT2A, cosa che contribuisce all’effetto migliorativo immediato sul sonno, di tale molecola.
Le ripeto; il fatto che sia efficace e con meno effetti collaterali rimane comunque una dato da non sottovalutare. È stato riscontrato su molti pazienti e trattati per un lungo periodo di tempo da uno specialista. In particolare la Clomipramina, ad esempio, può essere efficace già a dosaggi estremamente bassi (tipo 30 mg): a tali dosaggi, l’effetto tossico e gli effetti collaterali sono minimi oltre ad incidere poco o nulla sulla sessualità.
Cordiali saluti.
Gentile Lettore
Siamo felici del suo contributo per completare quella che è la finalità dell’articolo.
Il meccanismo d’azione dei TCA terziari essendo già stato enunciato non voleva essere “demonizzante” ma solo comparativo con la stessa classe di TCA a struttura secondaria.
Il paragone con gli SSRI è assolutamente esatto ed il fatto che gli effetti collaterali dei TCA siano riconducibili ad un MOA multirecettoriale anche, ma le ripeto la finalità voleva essere solo interna alla classe farmacologica.
Sottolineando il fine non discriminatorio nei confronti della molecola ma solo divulgativo di questa classe farmacologica mi preme ulteriormente ringraziarla .
Continui a seguirci
Cordialmente
Staff Microbiologiaitalia
E’ vero che gli SSRI hanno effetti collaterali meno importanti, almeno inizialmente, risultando in generale gli SSRI più maneggevoli dei TCA, ma questi effetti sono legati al meccanismo d’azione principale di questa classe di farmaci, cioè sono effetti collaterali che, quando compaiono, non si riducono nel tempo se non si diminuisce la dose o si cambia farmaco, mentre i TCA hanno effetti collaterali principalmente legati alla loro azione multirecettoriale, effetti che nel tempo possono “ridursi”, per un fenomeno, si dice, di “tolleranza recettoriale”.
Alcuni effetti collaterali degli SSRI come i problemi gastrointestinali, l’iponatriemia talvolta sono abbastanza importanti e da non sottovalutare.
Alcuni SSRI, soprattutto Paroxetina, Fluvoxamina, Fluoxetina, presentano problemi nell’interazione farmacologica, anche più dei TCA. Chi li usa dovrebbe conoscere bene la loro interazioni con gli enzimi del metabolismo.
E’ stata descritta in letteratura una sindrome apatica da SSRI, caratterizzata da distacco emotivo, ottundimento affettivo ecc, non evidenziata con i TCA.
Mentre i TCA sono definiti come classe in virtù della loro struttura chimica affine (triciclica appunto), potendo però presentare azioni farmacologiche molto diverse tra di loro, gli SSRI sono definiti come classe in virtù della loro azione e non per la loro struttura, differente tra tutti. Per questo, quando non c’è risposta nemmeno a un secondo SSRI, vale la pena tentare una diversa classe farmacologica.
Gli SSRI non hanno dimostrato una reale efficacia nelle depressioni melanconiche, soprattutto quelle caratterizzate da rallentamento psicomotorio, a differenza dei TCA, mentre sono efficaci nei disturbi emotivi e d’ansia.
Cerchiamo di fare chiarezza, la mia è solo una considerazione aggiuntiva volta a rendere più “completa” la comparazione tra i due tipi di farmaci.
D’altronde il rapporto efficacia/effetti collaterali è fondamentale, proprio per questo mi sembra assurdo non optare anche a questa classe di antidepressivi e prescrivere sempre e solo le nuove generazioni del farmaco.
Mi é stata prescritta a basso dosaggio in aggiunta alla salazapirina come terapia per la fibromialgia.
Non sono depressa, sono affetta da un’artrite autoimmune da anni e solo recentemente mi hanno diagnosticato la fibromialgia.
Avendo anche una tiroidite di hashimoto prendo l’ormone sostitutivo per os e lobivon per la tachicardia dovuta alla tiroidite.
A causa delle patologie sopra elencate ho dolori cronici ed episodi acuti in vari distretti che non mi permettono di dormire nè di avere tregua durante il giorno.
Vorrei capire perchè prescrivere questa molecola, frà l’altro non ho avuto benefici, per la fibromialgia?
Qualcuno sa indicarmi studi che ne vadidano l’efficacia?