Peptidi antimicrobici: la nuova arma contro l'antibiotico resistenza

Infezioni da germi antibiotico resistenti

Ogni anno, in Europa, si verificano almeno 4 milioni di infezioni dovute a germi antibiotico-resistenti, che causano più di 37 mila morti per anno. Si prospetta, secondo alcuni studi, che entro il 2050 si raggiungeranno all’incirca 10 milioni di morti all’anno per infezioni batteriche di questo tipo (Fig.1).
L’AIFA (l’Agenzia Italiana del Farmaco), e in generale l’Europa , ha più volte sottolineato quanto sia importante la lotta all’antibiotico resistenza, attraverso un utilizzo più parsimonioso e lo sviluppo di tecniche alternative mirate a distruggere i microrganismi resistenti.
In Italia in particolare, questa è molto elevata: si calcola infatti una percentuale che va tra il 7 e il 10% di pazienti che presentano infezioni antibiotico resistenti.

Grafico sulle previsioni di aumento delle morti per antibiotico resistenza nel 2050.
https://www.biovitae.it/la-resistenza-agli-antibiotici-provochera-10-milioni-di-morti-nel-mondo-entro-il-2050-e-litalia-e-tra-i-paesi-messi-peggio/ — *Figura 1 – Grafico sulle previsioni di aumento delle morti per antibiotico resistenza nel 2050.*

I batteri e il loro sviluppo

I batteri, come ben sappiamo, sono organismi in grado di evolversi, quindi di adattarsi alle più svariate situazioni di difficoltà, riuscendo nella maggior parte dei casi a stabilizzarsi e a convivere con queste. In particolar modo, i batteri che presentano la capacità di attaccare l’uomo e favorire in esso l’insorgere di patologie sono continuamente posti a contatto con sostanze antibiotiche.

In questo caso, essi riescono col tempo a sviluppare meccanismi evolutivi, che portano alla comparsa, attivazione e trasmissione di geni che comporteranno nelle popolazioni microbiche future, questa particolare resistenza (Fig.2). Avvantaggiati dallo sviluppo di questa caratteristica, si presentano nel tempo ceppi batterici sempre più difficili da combattere e da eliminare.

Fortunatamente, grazie ad elevati investimenti sulla ricerca per lo sviluppo di biotecnologie alternative, tutto questo potrebbe essere in parte evitato.

Possibili vie di trasmissione di batteri antibiotico resistenti in ambiente soggetto a continuo utilizzo di antibiotici.
https://www.ildigitale.it/batteri-resistenti-nel-mondo-faranno-piu-morti-del-covid-19/ — *Figura 2 – Possibili vie di trasmissione di batteri antibiotico resistenti in ambiente soggetto a continuo utilizzo di antibiotici.*

I peptidi antimicrobici

Negli ultimi anni, la ricerca si è focalizzata sull’utilizzo dei peptidi antimicrobici per indurre la perdita del fattore di resistenza agli antibiotici nei batteri più diffusi. I peptidi antimicrobici (Fig.3) sono un gruppo di molecole attive della risposta immunitaria, e vanno a costituire una parte della prima linea difensiva contro i patogeni.

Conosciuti anche come AMP (antimicrobial peptides), presentano una lunghezza variabile tra i 10 e i 50 amminoacidi, prodotti solitamente in natura in diversi tessuti, di organismi come piante, insetti e da organismi più complessi.

strutture di peptidi antimicrobici — *Figura 3 – Struttura di alcuni peptidi antimicrobici*

Essi presentano una doppia valenza in quanto proteggono dai patogeni circa l’80% degli organismi inferiori, mentre in quelli più complessi come l’uomo collegano i meccanismi dell’immunità innata e acquisita. Agiscono principalmente a livello delle membrane lipidiche dei batteri e presentano un ampio spettro d’azione.
I peptidi antimicrobici vengono sintetizzati a livello ribosomiale, e presentano oltre all’attività battericida anche attività antivirale, antifungina, antitumorale e immunomodulatoria. Inoltre, caratteristica fondamentale, non inducono lo sviluppo del fenomeno della resistenza.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo attraverso il quale agiscono dipende in linea generale dalla composizione lipidica della membrana e dalla sequenza amminoacidica del peptide.
Secondo alcuni studi, il rapporto fra la concentrazione di peptide e la concentrazione di lipidi di membrana influenza l’azione del peptide stesso.
Al di sopra di una certa soglia, le molecole peptidiche formano dei pori sulla superficie della cellula batterica, che inducono diversi fenomeni di alterazione metabolica fino alla morte del batterio stesso.
Essenzialmente si verifica un’associazione tra i peptidi antimicrobici e la membrana batterica, stabilizzata da interazioni elettrostatiche.
Queste interazioni elettrostatiche variano in tipo e quantità in base alla struttura peptidica e al tipo di membrana batterica con la quale si relaziona.
Avremo quindi differenti interazioni ad esempio fra peptide e batteri Gram-positivi e fra peptide e batteri Gram-negativi.

Esistono 3 modelli di azione di questi peptidi (Fig.4): il modello “barrell-stave”, il modello “carpet-like”, e il modello “toroidal pore”. Essi differiscono per il meccanismo di formazione dei pori.
Nel primo caso avremo la formazione di un poro derivata dall’interazione fra i peptidi e la membrana.
Nel secondo caso avremo il disfacimento della struttura fosfolipidica, attraverso una prima interazione tra peptide e superficie della membrana.
Il terzo modello è invece una ipotesi intermedia fra i primi due modelli.
In tutti i modelli ciò che si verifica è comunque una modificazione strutturale, tramite un riarrangiamento delle teste polari che faranno spazio alla parte idrofobica del peptite antimicrobico che a sua volta apporterà modificazioni alla membrana.

meccanismi d'azione dei peptidi antimicrobici — *Figura 4 – Meccanismi d’azione dei peptidi antimicrobici*

Ricerche recenti

I ricercatori dell’ NTU Singapore sono riusciti a sviluppare sinteticamente un peptide che è in grado di agire sul fattore di resistenza dei batteri, rendendoli nuovamente suscettibili agli antibiotici.

Il peptide in questione è stato denominato CSM5-K5, ed è basato sul chitosano, uno zucchero che si trova nei gusci dei crostacei.
Ha come caratteristica quella di assomigliare molto alla parete cellulare batterica e per questo il peptide antimicrobico può incorporarsi in quest’ultimo (Fig.5).

*Figura 5 – Peptide sintetico antimicrobico CSM5-K5*

Le ricerche svolte sono state effettuate su colonie di batteri presenti su ferite di topi, sulle quali il peptide presentava un efficacia del 90%. Successivamente i ricercatori hanno aggiunto il peptide antimicrobico agli antibiotici per cui i batteri avevano sviluppato resistenza.
Così facendo non solo è stata rilevata la scomparsa della resistenza antibiotica, ma l’azione dei farmaci stessi è risultata agevolata dalla presenza del peptide.
Il peptide è stato testato su biofilm di Staphylococcus aureus meticillina-resistente (conosciuto anche come Superbug MRSA), Escherichia coli (MDR) ed Enteroccoco fecale vancomicina-resistente, eliminando quasi il 90% dei batteri presenti.
Nota importante, nessuno dei batteri sottoposti alla sperimentazione ha sviluppato resistenza al peptide.
Questo apre la strada all’utilizzo di questi peptidi coadiuvato dall’azione antibiotica di moltissimi farmaci, essendo forse in grado di sconfiggere il fenomeno dell’antibiotico resistenza.

Luigi Gallucci