Macrolidi

I macrolidi costituiscono una classe di antibiotici di origine naturale, il capostipite dei quali è l’eritromicina, ottenuta da colture di Streptomyces erythraeus. Essi costituiscono i farmaci di elezione per trattare alcuni tipi d’infezione in pazienti che hanno manifestato reazioni allergiche alle penicilline, poiché possiedono uno spettro d’azione simile.
I macrolidi possiedono attività batteriostatica (cioè inibiscono la crescita batterica), ma a concentrazioni elevate possono diventare anche battericidi (cioè sono in grado di uccidere le cellule batteriche).

Generalità

I macrolidi rappresentano una classe di composti chimici caratterizzati dalla presenza di un anello macrociclolattonico contenente 14, 15 o 16 atomi di carbonio (Fig.1), al quale sono legate una o più molecole di differenti zuccheri (deossizuccheri, deossiaminozuccheri); vengono classificati secondo il numero di atomi di carbonio presenti nell’anello lattonico, si distinguono:

macrolidi a 14 atomi di carbonio	eritromicina, roxitromicina,fluritromicina, claritromicina,diritromicina, oleandomicina
macrolidi a 15 atomi di carbonio	azitromicina
macrolidi a 16 atomi di carbonio	spiramicina, josamicina,midecamicina, miocamicina, rokitamicina, rosaramicina

*Figura 1 – Struttura chimica macrolidi Fonte [Macrolidi.pdf (unicz.it)]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I macrolidi sono attivi contro:

Cocchi Gram-positivi aerobi e anaerobi, tranne che per la maggior parte degli enterococchi
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Legionella spp.
Corynebacterium diphtheriae
Campylobacter spp.
Treponema pallidum
Propionibacterium acnes
Borrelia burgdorferi

E’ stato considerato il farmaco di scelta nelle infezioni da streptococchi di gruppo A e da pneumococchi quando la penicillina non può essere utilizzata; tuttavia, i pneumococchi con ridotta sensibilità alla penicillina sono spesso resistenti ai macrolidi, e in alcune comunità, fino al 20% degli S. pyogenes è resistente. Data la loro attività contro i patogeni respiratori atipici, sono spesso utilizzati empiricamente per le infezioni delle basse vie respiratorie, ma è spesso necessario associare un altro farmaco come copertura nei confronti degli pneumococchi resistenti ai macrolidi.

Uso in gravidanza e allattamento

Studi sulla riproduzione animale con eritromicina o azitromicina non hanno mostrato rischi per il feto; dopo l’esposizione all’eritromicina durante l’inizio della gravidanza è stata osservata una più alta percentuale di anomalie cardiovascolari rispetto all’esposizione alla penicillina; tuttavia, in altri studi questo aumento del rischio non è stato osservato. L’eritromicina è considerata più sicura dell’azitromicina perché l’uso clinico è stato molto più ampio. La claritromicina non deve essere usata nelle donne in gravidanza tranne quando non esiste una terapia alternativa, l’eritromicina è considerata compatibile con l’allattamento. Non è nota la sicurezza degli altri macrolidi nell’allattamento.

Meccanismo d’azione

I macrolidi si legano in maniera reversibile a una adenosina in posizione 2058 (A2058) dell’RNA 23S nella subunità 50s del ribosoma batterico, inibendo la tappa della traduzione nella sintesi proteica operata dal ribosoma stesso.

Principi attivi e farmacocinetica

I macrolidi presentano un’elevata diffusione tissutale con penetrazione ed accumulo intracellulare, la biotrasformazione metabolica è intensa, caratterizzata da un effetto di primo passaggio epatico seguito da una fase entero-epatica. I metaboliti che si formano spesso conservano le proprietà antibatteriche, infatti, l’eritromicina e la troleandomicina dopo demetilazione ed ossidazione della funzione aminica terziaria formano nitrosoalcani che si comportano da inibitori metabolici dei processi ossidativi di alcuni farmaci associati come teofillina, carbamazepina ed estrogeni. L’eliminazione avviene prevalentemente per via biliare e fecale, scarsa è l’eliminazione renale. Caratteristiche differenziali tra i vari macrolidi sono la biodisponibilità orale, in relazione all’idrolisi o alla resistenza in ambiente acido, e la percentuale di legame alle proteine plasmatiche.

Reazioni avverse ed interazioni

Le preoccupazioni principali con i macrolidi includono:

Disturbi gastrointestinali (soprattutto con eritromicina)
Prolungamento dell’intervallo QT da eritromicina
Inibizione del metabolismo epatico, che porta a numerose interazioni farmacologiche

Associazioni Utili

Amino glicosidi: effetto additivo o sinergico su Stafilococchi e Micobatteri;
Fluorochinoloni: effetto additivo e ampliamento dello spettro antibatterico;
Metronidazolo: effetto additivo su batteri anaerobi;
Sulfamidici: effetto sinergico;
Glucocorticoidi: aumento dei tassi ematici dei corticosteroidi tramite attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e possibilità di ridurre le dosi di corticosteroidi;
Rifampicina: effetto sinergico su Micobatteri;
Inibitori della pompa protonica: si crea un pH favorevole all’assorbimento della claritromicina che con l’amoxicillina trova indicazione nella terapia di eradicazione di Helicobacter pylori.

Associazioni da Evitare

Ergotamina: rischio di necrosi vascolare per vasocostrizione e ipertensione a causa dell’inibizione del metabolismo epatico;
Antistaminici non sedativi: rischio aritmie;
Diuretici ipokaliemizzanti: rischio di torsione di punta e blocco AV;
Teofillina: aumento degli effetti per inibizione del metabolismo;
Carbamazepina: aumento dei tassi plasmatici di carbamazepina e neurotossicità;
Anticoagulanti orali: rischio di emorragie per inibizione metabolica;
Cloramfenicolo: antagonismo competitivo sul target;
Lincosamidi: antagonismo sul target;
Ciclosporina: inibizione metabolica e aumento nefrotossicità.

Meccanismi di resistenza

La resistenza è un problema clinico rilevante per molti farmaci, e molto grave per i macrolidi. La resistenza sembra operare in 3 diverse vie:

Il microrganismo riesce a captare una minor quantità di farmaco e l’antibiotico non raggiunge la concentrazione critica per essere efficace
Il sito recettoriale a livello del ribosoma è mutato: in questo modo al ribosoma si lega una minor quantità di farmaco
Il batterio sviluppa un’esterasi che è in grado di aprire il lattone, inattivandolo

Dr.Giosuè Ruggiano