Generalità
I diuretici sono farmaci con azione diretta sul nefrone. Sono utilizzati, principalmente, per stimolare la secrezione di acqua ed elettroliti da parte dei reni, aumentando la velocità del flusso urinario.
Generalmente, possono essere somministrati per via orale, oppure sotto forma di iniezioni.
Devono essere utilizzati soltanto dietro prescrizione medica e seguendo le indicazioni riguardo alla posologia e alle modalità di assunzione.
Classificazione dei diuretici
I diuretic,i sono classificati in primo luogo in base al loro sito d’azione lungo il nefrone e in secondo luogo in base al meccanismo mediante il quale inibiscono il trasporto. Le classi sono:
- Diuretici osmotici
- Inibitori dell’ anidrasi carbonica
- Diuretici dell’ansa
- Tiazidici
- Risparmiatori di potassio
Diuretici osmotici
I diuretici osmotici sono composti a basso peso molecolare poco metabolizzati. Vengono filtrati passivamente dal glomerulo e riassorbiti in modo trascurabile. Per effetto osmotico richiamano una grande quantità di acqua nel sangue.
Appartengono a questa classe il mannitolo, l’isosorbide, l’urea e il glicerolo.
Meccanismo d’azione
I diuretici osmotici svolgono i loro effetti principalmente nel tubulo prossimale e nel tratto discendente dell’ansa di Henle. A livello sistemico provocano l’uscita di acqua dai compartimenti intracellulari e causano un aumento del volume dei liquidi extracellulari, una diminuzione della viscosità del sangue ed un inibizione del rilascio di renina.
Attraverso effetti osmotici, si oppongono anche all’azione dell’ ormone antidiuretico (ADH) nel tubulo collettore. La presenza di un soluto non riassorbibile, come il mannitolo, impedisce il normale assorbimento di acqua interponendo una forza osmotica compensativa. Di conseguenza, il volume delle urine aumenta. L’aumento del flusso urinario diminuisce il tempo di contatto tra il fluido e l’epitelio tubulare, riducendo così il sodio e il riassorbimento di acqua. La natriuresi risultante è di entità inferiore rispetto alla diuresi idrica, portando infine a un’eccessiva perdita di acqua e ipernatriemia.
Farmacocinetica
Il mannitolo è scarsamente assorbito dal tratto gastrointestinale e, quando somministrato per via orale, provoca diarrea osmotica piuttosto che diuresi. Per effetto sistemico, quindi, il mannitolo deve essere somministrato per via endovenosa. Non viene metabolizzato ed è escreto per filtrazione glomerulare entro 30-60 minuti. Glicerolo e isosorbide vanno somministrati per via orale.
Usi terapeutici
Questi diuretici sono indicati principalmente per il trattamento:
- dell’insufficienza renale acuta;
- dell’ipertensione endocranica,
- riduzione della pressione endooculare;
- aumento del volume per via urinaria.
Effetti collaterali
Tra i possibili effetti collaterali che possono dare, ci sono:
- nausea;
- vomito;
- mal di testa;
- diarrea;
- ipotensione.
Inibitori dell’anidrasi carbonica
L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima zinco-dipendente presente in alcune cellule, il cui compito è quello di catalizzare la reazione tra anidride carbonica (CO2) ed acqua (H2O) a dare acido carbonico (H2CO3), o viceversa.
Furono scoperti nel 1937 quando fu notato che sulfonamidi ad azione batteriostatica provocavano diuresi alcalina e acidosi metabolica ipercloremica.
In particolare le molecole di questa classe sono: l’acetazolamide, metazolamide, diclorfenamide.
Meccanismo d’azione
Sono composti sulfamidici (contengono zolfo) che agiscono prevalentemente a livello del tubulo contorto prossimale inibendo l’attività dell’enzima anidrasi carbonica. Questo enzima svolge un ruolo nel trasporto di idrogeno in vari distretti dell’organismo. Questi diuretici determinano un’incremento dell’eliminazione renale di ioni bicarbonato, sodio, acqua e potassio anche se il loro effetto diuretico è di breve durata. L’escrezione urinaria di bicarbonato di sodio determina una diminuzione del bicarbonato plasmatico causando un’acidosi metabolica, con conseguente riduzione del bicarbonato filtrato a livello glomerulare.
Farmacocinetica
Gli inibitori dell’anidrasi carbonica sono assorbiti dopo somministrazione per via orale. Aumentano il pH urinario a causa della diuresi con bicarbonato. Sono escreti mediante secrezione a livello del segmento S2 del tubolo prossimale.
Usi terapeutici
Fra le indicazioni terapeutiche ritroviamo il trattamento:
- del glaucoma;
- alcalinizzazione delle urine;
- alcalosi metabolica;
- degli edemi;
- da insufficienza cardiaca;
- dell’epilessia.
Effetti collaterali
Fra gli effetti indesiderati, invece, ricordiamo:
- nausea,
- vomito,
- diarrea,
- sonnolenza,
- confusione,
- tinnito,
- anoressia,
- disturbi elettrolitici,
- aumento del rischio di calcoli renali.
Diuretici dell’ansa
I diuretici dell’ansa inibiscono selettivamente il riassorbimento di NaCl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle. Sono rapidamente assorbiti ed eliminati dal rene per filtrazione glomerulare e secrezione tubolare.
Le molecole principali, in particolare sono il furosemide, acido etacrino e torasemide.
Meccanismo d’azione
I diuretici agiscono sul tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove inibiscono il cotrasportatore Na-K-2Cl (NKCC2) inibendo il riassorbimento di sodio e cloruro. Inibendo il riassorbimento di NaCl, aumenta l’escrezione di acqua libera. Il blocco del cotrasportatore NKCC2 impedisce al potassio di essere riassorbito nel lume, con conseguente perdita di ioni calcio e magnesio. Grazie a questo meccanismo, questi diuretici, provocano un aumento della diuresi.
Farmacocinetica
I diuretici dell’ansa sono rapidamente assorbiti ed eliminati dal rene mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L’assorbimento della torsemide orale è più rapido (1 ora) di quello della furosemide (2-3 ore).
Poiché gli agenti dell’ansa agiscono sul lato luminale del tubulo, la loro attività diuretica è correlata alla loro secrezione da parte del tubulo prossimale. La riduzione della secrezione dei diuretici dell’ansa può derivare dalla somministrazione simultanea di agenti come i FANS, che competono per una debole secrezione acida nel tubulo prossimale.
Usi clinici
Vista la loro azione potente e rapida, è comune in caso di emergenze come:
- edemi cardiaci, epatici e renali;
- ipertensione,
- insufficienza renale acuta e cronica.
Effetti collaterali
Tipicamente gli effetti collaterali si verificano a causa di squilibri elettrolitici, che comprendono:
- Iperulcemia;
- Grave ipokaliemia (può provocare aritmie);
- Ototossicità;
- Ipomagnesemia;
- Ipocloremia;
- Reazioni allergiche;
- Alcalosi metabolica.
Diuretici tiazidici
I diuretici tiazidici, furono scoperto nel 1957, come risultato degli sforzi per sintetizzare inibitori più potenti dell’anidrasi carbonica. Successivamente si è però scoperto che inibiscono il trasporto di NaCl, la loro azione si manifesta a livello del tubolo contorto distale. I membri di questa classe derivano strutturalmente dalla benzotiazidiana. Sono tra i diuretici più utili come antiipertensivi, probabilmente per la lunga durata di azione.
Le principali molecole appartenti alla classe sono: clorotiazide, idroclorotiazide, clortalidone e metazolone.
Meccanismo d’azione
Questi diuretici agiscono attivamente all’interno dei tubuli collettori renali. Inibiscono il simporto di sodio e cloro, andando a bloccare il cotrasportatore di sodio e cloro a livello del tubulo contorto distale. Come risultato si avrà una riduzione del riassorbimento i acqua e sodio, da cui si avrà la riduzione della ritenzione idrosalina e un aumento del volume di urina espulsa.
Farmacocinetica
Possono essere somministrate per via orale. L’effetto dura dalle 12 alle 72 ore.
Usi clinici
I diuretici tiazidici possono essere usati per:
- Ipertensione;
- Insufficienza cardiaca moderata;
- Edema grave resistente;
- Prevenzione formazione calcoli ricorrenti nell’ ipercalciuria idiopatica (riducono escrezione Ca2+)
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali, di questa classe di diuretici, principalmente includono:
- Iponatremia: dovuta all’aumento dell’ADH, riduzione della diluizione del rene e aumento della sete;
- Reazioni allergiche rare (fotosensibilità e dermatiti);
- Alcalosi metabolica;
- Astenia;
- Ridotta tolleranza ai carboidrati: si può manifestare con iperglicemia, dovuto ad una riduzione della secrezione di insulina;
- Iperlipidemia: aumento del colesterolo sierico e delle LDL (lipoproteine a bassa densità).
Risparmiatori di potassio
Questi farmaci sono blandi diuretici che agiscono sul nefrone distale (segmento di connessione e dotto collettore) con differenti meccanismi di azione. Prevengono la secrezione di potassio antagonizzando gli effetti dell’aldosterone a livello dei tuboli collettori.
Fanno parte di questa categoria spironolattone, epleronone, amiloride, triamerene.
Meccanismo d’azione
Questi diuretici riducono il riassorbimento di sodio nei tuboli e dotti collettori. L’aldosterone regola la secrezione di potassio e il riassorbimento del sodio.
L’amiloride blocca i canali per il sodio, ostacolando la fuoriuscita di potassio. Causa un modesto aumento dell’escrezione di sodio e cloro, mentre l’escrezione di potassio, calcio, magnesio ed acido urico è diminuita.
Lo spironolattone e derivati impediscono il legame tra aldosterone e recettori mineralcorticoidi; l’aldosterone fisiologicamente causa ritenzione di sodio e di acqua, facilitando l’eliminazione di potassio e ioni idrogeno. Inibendo tale legame vi sarà una diminuzione nell’escrezione di potassio, ioni idrogeno, calcio, magnesio ed acido urico, mentre è lievemente aumentata l’eliminazione di sodio e cloro.
Farmacocinetica
Sono somministrati per via orale. L’amiloride è eliminata principalmente per via urinaria in forma immodificata.
Usi clinici
Questi farmaci sono usati in associazione con diuretici tiazidici o dell’ansa per ridurre l’escrezione di potassio in edemi di varia origine.
Utilizzati soprattutto per curare l’iperaldosteronismo primario o secondario e la perdita di potassio per uso di altri diuretici.
L’amiloride per aerosol migliora la clearance mucociliare nei pazienti con fibrosi cistica. Questo poiché inibisce l’assorbimento di sodio dalla superficie delle cellule epiteliali delle vie aeree determinando un aumento dell’idratazione delle secrezioni respiratorie. Nel diabete insipido renale indotto da litio, l’amiloride blocca il trasporto di litio nelle cellule del dotto collettore.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali generalmente sono:
- Iperkalemia (potenzialmente fatale);
- Ginecomastia (alterazioni endocrine agendo sui recettori degli steroidi);
- Insufficenza renale acuta;
- Nefrolitiasi.
Fonti
- Kehrenberg MCA, Bachmann HS. Diuretics: a contemporary pharmacological classification? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2022 Jun;395(6):619-627. doi: 10.1007/s00210-022-02228-0. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35294605; PMCID: PMC9072265.
- Wile D. Diuretics: a review. Ann Clin Biochem. 2012 Sep;49(Pt 5):419-31. doi: 10.1258/acb.2011.011281. Epub 2012 Jul 10. PMID: 22783025.
- Farmacologia generale e clinica Bertram G. Katzung
- https://www.microbiologiaitalia.it
Crediti immagini
- Figura in evidenza: https://www.my-personaltrainer.it/farmacologia/
- Figura 1: Farmacologia Katsung
- Figura 2: https://www.docenti.unina.it
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- Figura 5: https://www.docenti.unina.it