Chinoloni e fluorochinoloni

I chinoloni e i fluorochilononi (Fig.1) sono farmaci ad uso locale e sistemico di origine sintetica introdotti nell’uso clinico dalla fine degli anni cinquanta; un gruppo di ricerca, durante la sintesi della clorochina, isolò un composto chinolonico, avente proprietà antibatterica. Nell’uso comune vengono definiti antibiotici ma, in senso stretto, non potrebbero essere inclusi in questa classe perché non sono molecole di origine naturale ma solo di sintesi, quindi possono essere definiti chemioterapici.

Generalità

Antibiotici a struttura biciclica o triciclica il cui capostipite è l’acido nalidixico, si riconoscono tre generazioni che in ordine crescente portano all’ampliamento dello spettro antibatterico e delle indicazioni terapeutiche e ad un’azione battericida più rapida:

La prima generazione comprende l’acido Nalidissico, l’acido Ossolinico, la Cinossacina e l’acido Piromidico
La seconda generazione comprende l’acido Pipemidico, la Rosossacina, la Milossacina e la Flumechina
La terza generazione, al momento la più importante, è quella dei fluorochinoloni che a loro volta sono classificati in:

Fluorochinoloni di prima generazione, short acting: Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina
Fluorochinoloni di prima generazione, long acting: Pefloxacina, Rufloxacina

Relazione struttura attività dei chinoloni — *Figura 1 – Relazione struttura attività dei fluorochinoloni Fonte [79619471.pdf]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Lo spettro antibatterico dei chinoloni è ristretto agli enterobatteri: E. coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia e, pertanto, le indicazioni cliniche includonole infezioni delle basse vie urinarie e intestinali.

I fluorochinoloni sono attivi nei confronti di:

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma spp
Chlamydia spp
Chlamydophila spp
Legionella spp
Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa (in particolare ciprofloxacina)
Mycobacterium tuberculosis
Alcuni micobatteri atipici
Alcuni stafilococchi meticillino-sensibili

Le controindicazioni comprendono:

Una precedente reazione allergica ai farmaci
Alcuni disturbi che predispongono alle aritmie (p. es., qT lungo, ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, bradicardia importante)
Uso di farmaci che prolungano l’intervallo QT o che causano bradicardia (p. es., metoclopramide, cisapride, eritromicina, claritromicina, antiaritmici di classe Ia e III e antidepressivi triciclici)

I fluorochinoloni sono stati tradizionalmente considerati controindicati nei bambini in quanto possono causare lesioni cartilaginee se le placche di accrescimento sono aperte; tuttavia, alcuni esperti, che mettono in discussione questo punto di vista in quanto le evidenze sono scarse.

Gravidanza e allattamento

Studi sulla riproduzione animale con fluorochinoloni mostrano alcuni rischi, i dati relativi alla gravidanza nell’uomo sono limitati; per cui devono essere usati in gravidanza solo se il beneficio clinico supera il rischio e un’alternativa più sicura non è disponibile.

I fluorochinoloni passano nel latte materno, di conseguenza, l’uso durante l’allattamento non è raccomandato.

Meccanismo d’ azione

I chinoloni sono battericidi, ovvero uccidono il batterio su cui stanno agendo; inibiscono l’azione di due enzimi appartenenti alla classe delle topoisomerasi, ovvero l’enzima girasi e la topoisomerasi IV, bloccando così, il mantenimento della superspiralizzazione dell’elica del DNA batterico, con conseguente azione battericida (Fig.2). Questi enzimi sono presenti sia nelle cellule batteriche che in quelle di tutti i mammiferi, il basso grado di tossicità di queste molecole deriva dal fatto che quest’ultime hanno un’affinità molto maggiore per le topoisomerasi batteriche rispetto alle topoisomerasi umane, quindi in sostanza agiranno solo sulle cellule batteriche e non su quelle umane.

Principi attivi e farmacocinetica

L’assorbimento orale viene diminuito dalla contemporanea somministrazione di cationi polivalenti (alluminio, magnesio, calcio, zinco, e preparati di ferro). Dopo somministrazione orale e parenterale, i fluorochinoloni si distribuiscono ampiamente nella maggior parte dei liquidi extracellulari e intracellulari e si concentrano nella prostata, nei polmoni e nella bile. La maggior parte viene metabolizzata nel fegato ed eliminata nelle urine, in cui raggiunge livelli elevati, la moxifloxacina viene eliminata soprattutto per via biliare. Hanno un emivita cha va dalle 3 alle 10 ore

Reazioni avverse ed interazioni

Disturbi digestivi dose dipendenti, pesantezza epigastrica, nausea e vomito sono gli effetti collaterali indesiderati più comuni e reversibili alla sospensione del trattamento. Le reazioni allergiche, la fotosensibilità e la neurotossicità che si presenta con cefalea, vertigini, insonnia, allucinazioni e convulsioni, rappresentano gli effetti avversi più gravi che nella maggior parte dei casi richiede interruzione della terapia antibiotica.

Associazioni Utili

Polimixina e aminoglicosidi per azione sinergica nei confronti di enterobatteri
Beta lattamine al fine di ridurre la posologia e l’insorgenza di ceppi resistenti
Alcalinizzanti urinari per ridurre la posologia aumentandone l’eliminazione e la concentrazione urinari

Associazioni da Evitare

Nitrofurantoina per possibile antagonismo
Cloramfenicolo per antagonismo
Rifampicina per aumento della biotrasformazione epatica
Antiacidi orali per diminuzione dell’assorbimento gastrointestinale
Anticoagulanti orali per competizione nel legame proteico
Psoraleni per aumentato rischio di fototossicità
Neurolettici per potenziamento degli effetti neurotossici
Antiaritmici per aumentato rischio di cardiotossicità con i fluorochinoloni

Meccanismi di resistenza

La resistenza ai chinoloni è dovuta principalmente a mutazioni:

puntiformi del gene della girasi
nei geni che codificano per le porine, proteine di membrana mediante le quali i chinoloni penetrano nei batteri Gram negativi
che riducono i lipopolisaccaridi

Dr. Giosuè Ruggiano