Generalità
I diuretici sono una classe di farmaci ampiamente utilizzata in vari contesti terapeutici. Il loro agire sul bilancio idrico avviene principalmente attraverso un’interazione con quei meccanismi di riassorbimento ionico che il rene mette in atto una volta filtrato il plasma. Si consideri infatti che il rene filtra ogni giorno 180 litri di plasma. Risulta perciò necessario, prima dell’escrezione dei liquidi attraverso le urine, che vi sia un meccanismo di riassorbimento. Per poter comprendere al meglio la modalità d’azione di questi farmaci, sarà necessario fare riferimento all’unità morfofunzionale del rene: il nefrone.
Il nefrone
Il nefrone si compone grossolanamente di due porzioni: una filtrante (glomerulo) e l’altra deputata al riassorbimento ed escrezione (porzione tubulare). Per essere ulteriormente più specifici, la porzione tubulare si compone di varie parti: il tubulo contorto prossimale (PCT), l’ansa di Henle, il tubulo contorto distale (DCT) e il dotto collettore.
Dal momento che l’NaCl è preponderante nella regolazione dei volumi extracellulari, l’azione dei diuretici si esplica attraverso l’interazione con i meccanismi di riassorbimento del sodio (Na+) e cloro (Cl–). Questi differiscono a seconda della porzione del nefrone a cui si fa riferimento. A tal proposito (Fig.1) il PCT riassorbe circa il 65% del Na+ filtrato, il 20/25% è riassorbito a livello dell’ansa di Henle (tratto ascendente), mentre la restante parte è a carico di DTC e dotto collettore. Risulta perciò evidente come l’efficacia di un diuretico sia legata al suo sito d’azione all’interno del nefrone, e a quanto quella porzione sia rilevante percentualmente nel riassorbimento del sodio.
Meccanismi di riassorbimento
Risulta importante rimarcare che il riassorbimento del sodio preveda sia differenti vie di trasporto, sia un denominatore comune nell’espressione di un determinato trasportatore a livello del nefrone. Sulla superficie basolaterale delle sue cellule epiteliali è infatti sempre espresso il sistema antiporto Na+/ K+– ATPasi. Questo permette di estrudere sodio nell’interstizio e portare potassio all’interno della superficie cellulare. Si viene così a formare un gradiente che favorisce il riassorbimento del sodio.
A livello del PCT l’acqua viene riassorbita sia per via paracellulare, ovvero attraverso le giunzioni intercellulari, oppure per via transcellulare grazie all’espressione di canali chiamati acquaporine. Per quanto riguarda il tratto discendente dell’ansa di Henle, esso non è permeabile ai soluti come Na+ ma lo è all’acqua e all’urea. Il tratto ascendente al contrario non è permeabile all’acqua ma lo è ai soluti, è perciò qui che avviene il riassorbimento del sodio.
Indicazioni e controindicazioni terapeutiche
Alcuni diuretici trovi impiego nel trattamento dell’ipertensione, e ciò avviene frequentemente in associazione con altri farmaci antipertensivi. Altri invece si utilizzano in maniera differente:
- Gli inibitori dell’anidrasi carbonica: trovano principalmente impiego nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto, alcuni si somministrano come gocce oftalmiche.
- I diuretici osmotici: anch’essi possono trovare impiego in ambito oftalmologico. Ciò avviene nel trattamento di attacchi di glaucoma acuto o nei casi in cui sia necessario un abbassamento della pressione endoculare (interventi chirurgici). Un ulteriore utilizzo dei diuretici osmotici è nell’ambito neurologico o neurochirurgico per ridurre l’edema cerebrale.
- I Tiazidici: la loro azione di moderata intensità e la loro durata d’azione, li rende degli ottimi candidati alla terapia di una condizione cronica come l’ipertensione. Si impiegano anche nel trattamento degli edemi che si associano ad insufficienza cardiaca lieve.
- I diuretici dell’ansa: al contrario dei tiazidici, l’emivita relativamente breve non gli permette di essere utilizzati di routine nel trattamento antipertensivo. Vengono invece adoperati negli stati edematosi come edema polmonare, ascite ed insufficienza cardiaca.
- Diuretici risparmiatori di potassio: si utilizzano di solito in combinazione con altri diuretici (tiazidici o dell’ansa).
Meccanismo d’azione
Varia a seconda del composto da utilizzare e della fisiologia della porzione di nefrone sulla quale il farmaco agisce. Tutti i diuretici (ad eccezione degli osmotici) vengono in parte filtrati ma soprattutto secreti nel contesto del tubulo prossimale. La maggior parte agisce inoltre proprio sulla porzione endoluminale.
Andando a considerare le specifiche porzioni del nefrone, nel PCT esiste un meccanismo di riassorbimento sodico associato al bicarbonato e al ciclo dell’anidrasi carbonica. Infatti il riassorbimento del sodio a questo livello, è legato anche ad un sistema di antiporto Na+/ H+. Il sodio (Fig.2) passa dal lume tubulare alla cellula epiteliale mentre gli ioni idrogeno fanno il contrario. Questi ultimi combinandosi poi al bicarbonato generano acido carbonico, che scindendosi porta alla formazione di acqua e anidride carbonica nel lume tubulare. Il processo inverso che ripoterà alla generazione del bicarbonato avviene a livello della cellula grazie all’azione dell’anidrasi carbonica. Perciò i dureitici inibitori dell’anidrasi carbonica porteranno ad un aumento di sodio e bicarbonati nelle urine.
Meccanismo d’azione nei segmenti successivi
La porzione ascendente dell’ansa di Henle presenta il trasportatore NKCC ( Na+/K+/2 Cl–) che opera un simporto guidato dal flusso del sodio. Agiscono su questo trasportatore i farmaci denominati diuretici dell’ansa. Sono spesso definiti come diuretici forti poichè aumentano notevolmente il volume di urine prodotto.
Nella porzione iniziale del DCT il sodio è riassorbito insieme al cloro attraverso un co-trasportatore. Si colloca a questo livello l’azione dei diuretici tiazidici. Più distalmente nel DCT, le cellule presentano una marcata attività della pompa Na+/ K+– ATPasi. Il trasporto del sodio è perciò veicolato in maniera passiva da un canale definito ENaC. Il sodio riassorbito viene scambiato col potassio e ciò gioca un importante ruolo nella regolazione della kaliemia. Agiscono su questa via i diuretici cosiddetti risparmiatori di potassio.
Principi attivi e farmacocinetica
I principi attivi appartenenti a questa categoria son numerosi:
- Inibitori della anidrasi carbonica: in questa classe si ritrova l’Acetazolamide, Metazolamide e Diclorfenamide. I primi due hanno una biodisponibilità orale pari quasi al 100% mentre i dati rimangono insufficienti per la Diclorfenamide. L’Acetazolamide viene inoltre escreta per via renale immodificata.
- Diuretici osmotici: agiscono sia nel tubulo prossimale, ma soprattutto a livello dell’ansa di Henle. Tra questi farmaci abbiamo Glicerina, Isosorbide e Mannitolo. I primi due sono attivi per via orale, mentre la disponibilità orale del mannitolo è trascurabile e necessità perciò di somministrazione per via intravenosa.
- Diuretici dell’ansa (anche denominati forti): annoveriamo tra loro la Furasemide, la Torasemide, l’Acido etacrinico e altri. I farmaci elencati, con qualche differenza, presentano una buona biodisponibilità per via orale. Poichè si legano alle proteine plasmatiche difficilmente possono essere filtrati a livello glomerulare. Perciò vengono secreti a livello del tubulo prossimale.
- Tiazidici: hanno attività diuretica modesta dal momento che la maggior parte del sodio è già stata riassorbita dai segmenti a monte. Annoveriamo tra questi farmaci: Idroclorotiazide, Clortalidone, Indapamide. Si somministrano per via orale, con eccezione del Clorotiazide che è l’unico che può essere usato per via parenterale. Tendono ad avere una durata d’azione di 6-12 ore.
- Diuretici risparmiatori di potassio: sebbene rientrino in questo gruppo due classi di farmaci, entrambi hanno come effetto comune il risparmio del potassio. Il primo gruppo sono gli inibitori dei canali per il sodio (Amiloride e Triamterene), entrambi assumibili per via orale. Il secondo gruppo è quello degli antagonisti dell’aldosterone (17-Spironolattone ed Eplerenone). Lo Spironolattone è soggetto a ricircolo enteroepatico, si lega molto alle proteine ed ha breve emivita.
Reazioni avverse ed interazioni
Gli effetti avversi possono essere differenti in basse alla classe di diuretici a cui ci si riferisce. I diuretici dell’ansa ad esempio possono portare a squilibri nel bilancio idrosalino (iponatriemia ad esempio), ma anche causare ototossicità (ronzii, sordità ecc). Inoltre sono implicati anche in effetti a carico del metabolismo, dal momento che possono portare a iperuricemia, iperglicemia ed aumento di colesterolo LDL e trigliceridi.
Un possibile rischio dei diuretici risparmiatori di potassio invece è proprio l’iperkaliemia. Questa situazione può essere anche fatale, perciò sono controindicati nel caso di nota iperkaliemia o di rischio di sviluppo di questa condizione. Inoltre lo Spironolattone ha affinità per il recettore di altri steroidi e può causare ginecomastia, impotenza ed irregolarità mestruali.
Fonti
- Katzung & Trevor’s Pharmacology Examination and Board Review, 12 edizione, McGraw-Hill Education, ISBN 978-1259641022
- Goodman & Gilman, Le basi farmacologiche della terapia, 12 edizione, Zanichelli, ISBN 978-8808261304
- Fiorenzo Conti e altri, Fisiologia medica, 3 edizione, Edi. Ermes, ISBN 978-8870515466
