Contraccettivi: descrizione, principi attivi ed indicazioni terapeutiche

Generalità

L’OMS considera la contraccezione fondamentale sia per la salute che per i diritti umani di tutti gli individui. Si definiscono contraccettivi tutti quei metodi atti alla prevenzione del verificarsi di una gravidanza. Ne esistono di varie tipologie, tuttavia in questo articolo si descriveranno esclusivamente i mezzi farmacologici impiegati nella contraccezione. Non si farà perciò riferimento a metodi definiti naturali che comprendono il calcolo della temperatura basale, il metodo di Ogino-Knaus o il coito interrotto. Si escluderanno inoltre anche i metodi barriera/meccanici come preservativo e diaframma. Va tuttavia rimarcato come il preservativo sia l’unico metodo contraccettivo che abbia anche una funzione nella prevenzione delle malattie sessualmente trasmissibili. Si affronteranno quindi le tecniche che prevedono l’utilizzo di contraccettivi ormonali attraverso varie vie di somministrazione.

Per quanto in Italia, secondo i più recenti dati ISTAT, la maggior parte della popolazione tra i 18 e i 54 anni faccia uso di contraccettivi (principalmente pillola e preservativo) e nonostante ci siano stati miglioramenti sotto questo punto di vista, non si è ancora raggiunta la cosiddetta “rivoluzione contraccettiva”. Con questo termine si definisce un’estesa diffusione di metodi contraccettivi moderni ed efficaci, come avvenuto in altri paesi europei. Ciò è evidenziato dall’utilizzo del coito interrotto come metodo più frequente, dopo i due sopra menzionati. Secondo un rapporto di AIDOS (Associazione Italiana Donne per lo Sviluppo) il nostro paese occupa il 26esimo posto di una classifica europea di 45 paesi, per quanto riguarda l’accesso e le informazioni reperibili riguardo la contraccezione.

Indice di Pearl

Nel contesto della contraccezione, risulta fondamentale chiedersi quali siano i metodi contraccettivi più efficaci. Spesso infatti nella popolazione generale si tende ad avere una dispercezione sulla sicurezza di alcune metodiche. Va sempre considerato che per ogni metodo contraccettivo esiste un’efficacia teorica, che rappresenta la percentuale ottenibile attraverso il perfetto utilizzo del mezzo, e un’ efficacia pratica che è inficiata dalle dimenticanze, condizioni mediche e altri fattori.

Fig. 1 *Efficacia dei metodi contraccettivi e* Pearl index [Fonte: commons.wikimedia.org]

L’indice di Pearl (Fig. 1) è molto utilizzato nell’ambito della statistica per valutare l’efficacia di un metodo contraccettivo e permette di comprendere, in un gruppo di 100 donne, quante siano le gravidanze non volute in un anno di utilizzo di un determinato metodo contraccettivo. Come precedentemente detto, tutti quei mezzi che prevedano l’assunzione orale o in generale hanno un’elevata dipendenza dalla capacità della donna di assumere correttamente la terapia, perdono in efficacia. Risulta perciò evidente come i metodi che non risentono di questa variabile, come impianti e dispositivi intrauterini, siano i contraccettivi più efficaci.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Quando ci si riferisce ai metodi contraccettivi farmacologici, se ne identificano di due tipi: quelli che si utilizzano prima di un rapporto sessuale e quelli definiti di emergenza. Ovviamente questi ultimi devono essere considerati una soluzione di ripiego che trovi luogo solo occasionalmente, non il principale metodo contraccettivo.

Oltre la contraccezione

Va evidenziato che esistono benefici nell’utilizzo di questi farmaci che vanno oltre la contraccezione. Se infatti spesso sono evidenziati gli effetti collaterali dell’assunzione di terapie combinate estroprogestiniche, raramente si evidenziano i loro benefici. In particolare l’utilizzo di questi farmaci ha un effetto positivo su vari quadri clinici:

Dismenorrea: ovvero quella sintomatologia algica associata al ciclo mestruale. Riconosce la propria eziologia in un incremento della produzione di prostaglandine. Queste agiscono aumentando la contrattilità uterina. Tutti i contraccettivi ormonali hanno effetti positivi sulla dismenorrea.
Iperandrogenismo: può manifestarsi clinicamente con irsutismo, acne ed alopecia. Tutti i contraccettivi ormonali combinati possono portare al miglioramento di questa condizione, agendo sia a livello centrale che sulla sintesi epatica di Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). Quest’ultima è in grado di legare gli androgeni e diminuirne la loro biodisponibilità.
Sanguinamenti mestruali importanti e Sindrome premestruale: Quest’ultima è una condizione caratterizzata da sintomi fisici e psicologici che si manifestano in prossimità delle mestruazioni. Tutti i contraccettivi ormonali si sono dimostrati efficaci nei confronti di queste due condizioni.
Cefalea catameniale: una tipologia di cefalea che si associa al sanguinamento mestruale. Si è evidenziato come l’assunzione continuativa di estrogeni, oppure una loro aggiunta a basse dosi durante il periodo di sospensione della pillola, abbia un effetto protettivo.
Endometriosi: quadro clinico caratterizzato dalla presenza di tessuto endometriale all’esterno dell’utero. Si associa alla presenza di dismenorrea, dispareunia e infertilità. In questo caso le pillole a base di solo progestinico sono particolarmente indicate.
Riduzione del rischio oncologico: si è osservato come l’utilizzo di contraccettivi ormonali abbia un ruolo protettivo nei confronti dei tumori dell’ovaio, dell’endometrio e del colon.

Controindicazioni

Categorie WHO — Fig. 2 *Categorie dell’OMS per l’eleggibilità all’utilizzo di un metodo contraccettivo* [Fonte: who.int]

Per quanto riguarda la loro prescrizione, si seguono dei criteri di eleggibilità che individuano 4 categorie di rischio (Fig.2). Abbiamo controindicazioni alla prescrizione di pillole combinate, oppure esclusivamente progestiniche, o ancora all’inserimento di dispositivi intrauterini (IUD).

Per quanto riguarda le pillole combinate estroprogestiniche (COC), prima del loro inizio, è necessario effettuare un’accurata anamnesi familiare e personale. Ciò ci permette di individuare quei fattori che costituiscono delle controindicazioni assolute alla loro somministrazione (categoria 4), ne vengono di seguito riportate alcune:

Ipertensione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e diastolica ≥100 mmHg o con presenza di danno d’organo
Trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto o pregressa o in terapia anticoagulante
Fumo di sigaretta in donne >35 aa e >15 sigarette al giorno
Emicrania con aura
Alterazioni trombofiliche note

Per quanto riguarda l’inserimento di uno IUD, viene controindicato ad esempio in concomitanza di una malattia infiammatoria pelvica o in caso di infezione da parte di Chlamydia.

Meccanismo d’azione

Vi sono più meccanismi sui quali agiscono i contraccettivi ormonali orali. Tra questi il principale è quello di inibire l’ovulazione attraverso la soppressione a feedback della produzione delle gonadotropine FSH e LH. È proprio il picco di LH infatti che porta all’ovulazione durante il ciclo ovarico. In questo senso è la componente progestinica ad avere un effetto maggiore sul LH, mentre gli estrogeni agiscono più sul FSH e quindi sulla maturazione del follicolo.

L’azione del progestinico si esplica anche in altri due modi:

A livello del muco cervicale: nella fase luteale del ciclo mestruale, l’azione del progesterone agisce modificando la composizione del muco cervicale. Esso infatti diventa più viscoso e meno penetrabile da parte degli spermatozoi. Somministrando perciò progestinico in maniera continua, questo andrà ad alterare la composizione del muco in questo senso.
A livello endometriale: le modificazioni a questo livello determinano la presenza di un endometrio atrofico e perciò meno favorevole all’impianto della blastocisti.

iud — Fig. 3 Dispositivi intrauterini (IUD) [Fonte: farmacoecura.it]

L’utilizzo di uno IUD (Fig. 3) a base di levonorgestrel (LNG-IUD), un progestinico, si basa su tre meccanismi d’azione: addensamento del muco cervicale, inibizione della motilità e della funzionalità degli spermatozoi a livello tubarico ed infine l’assottigliamento dell’endometrio (lo rende meno adatto ad un possibile impianto). La spirale (IUD) a base di rame, oltre a condividere con gli LNG-IUD il meccanismo di inibizione della motilità degli spermatozoi, opera un’azione citotossica a carico degli spermatozoi ed ovuli.

Contraccezione di emergenza

Si definisce contraccezione di emergenza quel tipo di terapia post-coitale che viene assunta in seguito a rapporti non protetti, oppure qualora ci siano state problematiche associate al metodo contraccettivo (rottura del preservativo, mancata assunzione della pillola ecc.). La terapia orale consta di due farmaci: Levonorgestrel e Ulipristal acetato. Il loro meccanismo d’azione si basa sull’inibizione o sul ritardamento dell’ovulazione. Va infatti considerato che dopo il picco di LH, l’ovulazione avviene entro le 36hr e che gli spermatozoi sopravvivono nelle vie genitali femminili fino a 5 giorni. Allontanando perciò il picco di LH e l’ovulazione, si eviterà il rilascio dell’ovocita e perciò la sua fecondazione. Risulta perciò necessario evidenziare che, al contrario di quanto alcuni possano reputare, questi due farmaci non hanno sempre efficacia. Non trovano infatti impiego qualora l’ovulazione sia già avvenuta e devono essere assunti il più precocemente possibile per rientrare nella finestra pre-ovulatoria.

Un ulteriore metodo si avvale dell’utilizzo di uno IUD a base di rame. Si sfrutta sia la sua azione citotossica sui gameti e pre-embrione, sia sulla capacità di interferire con il suo impianto.

Principi attivi e farmacocinetica

Suddividiamo i farmaci contraccettivi in SARC (Short-Acting Reversible Contraceptives) e LARC (Long-Acting Reversible Contraceptives). Tra i SARC abbiamo composti combinati estroprogestinici (COC) o esclusivamente progestinici (POP). Gli estrogeni utilizzati sono fondamentalmente due:

Etinilestradiolo (EE): per molto tempo è stato l’unico estrogeno di sintesi ad essere utilizzato nell’ambito della contraccezione. Ha una lunga emivita grazie alla presenza del gruppo etinilico che inibisce la sua catabolizzazione. A livello epatico stimola la sintesi di alcune proteine come Sex-Hormone-Binding Globulin (SHBG), Corticosteroid-Binding Globulin (CBG) ma anche angiotensinogeno.
Estradiolo (E2) e Estradiolo valerato: di più recente utilizzo, subiscono metabolizzazione a livello epatico in Estrone e Estriolo, che hanno anch’essi azione estrogenica. Hanno una potenza estrogenica minore rispetto all’etinilestradiolo, inducono perciò in maniera minore la sintesi epatica di proteine tra cui l’angiotensinogeno (che si associa a ritenzione idrica e ipertensione).

Per quanto riguarda l’aspetto coagulativo, entrambe le molecole EE e E2 possono agire sia sul versante procoagulante che anticoagulante. Risulta però importante rimarcare che E2 in entrambi i casi ha una capacità attivante minore rispetto all’EE.

Nell’ambito dei progestinici, esistono molte molecole ad azione differente (Dienogest, Levonorgestrel ecc). Se la maggior parte deriva dal progesterone o dal testosterone, esistono anche molecole ad azione anti-mineralcorticoide come spironolattone e drospirenone. Si legano anche ad altri recettori oltre a quelli del progesterone. Ciò gli permette di esercitare funzioni di agonismo o antagonismo su varie funzioni (androgenica, anti-androgenica ecc). Il progestinico utilizzato nelle POP è il Desogestrel, somministrato in maniera continuativa.

Le vie di somministrazione sono varie e prevedono, oltre alla cosiddetta pillola, anche l’utilizzo di cerotti oppure anelli vaginali.

I LARCS, intesi come gli IUD e l’impianto sottocutaneo di Etonorgestrel (attraverso un bastoncino di materiale atossico, collocato solitamente a livello del braccio) possono rimanere in sede per anni e risultano essere il metodo contraccettivo più efficace.

Contraccezione di emergenza

Per quanto riguarda la contraccezione di emergenza, il Levonorgestrel se impiegato in questa modalità, viene somministrato in dosi molto maggiori rispetto a quanto avviene nelle terapie ormonali combinate. Comunemente ci riferisce ai due farmaci utilizzati in questo ambito con due denominazioni: pillola del giorno dopo (Levonorgestrel) e pillola dei 5 giorni dopo (Ulipristal acetato). Il Levonorgestrel deve essere impiegato entro 72hr dal rapporto, mentre l’Ulipristal entro 120hr. Va rimarcato tuttavia che in entrambi i casi la terapia deve essere assunta il più precocemente possibile. L’Ulipristal ha efficacia maggiore del Levonorgestrel entro le prime 72hr, poichè riesce ad agire anche qualora l’aumento di LH sia già iniziato.

Reazioni avverse ed interazioni

Le interazioni sono numerose e legate principalmente all’utilizzo degli estrogeni. Vi sono classi di farmaci che possono agire da induttori o inibitori enzimatici. Ciò si ripercuoterà sul livello degli ormoni e perciò sull’efficacia della terapia. Farmaci (induttori) che diminuiscono il livello ematico dei contraccettivi ormonali sono ad esempio gli antiepilettici e varie classi di antinfettivi (antimicotici, antivirali, ecc.). Va evidenziato come in un sottogruppo di donne, il concomitante utilizzo di antibiotici possa agire sull’efficacia dei contraccettivi orali. Questo sembrerebbe essere dovuto all’alterazione della flora batterica intestinale, poichè l’EE subisce un processo di ricircolo entero-epatico. Nel caso di utilizzo di induttori per brevi periodi (meno di 2 mesi) può essere raccomandata l’associazione del preservativo alla terapia contraccettiva orale.

Per quanto riguarda il rischio di sviluppo di tumore della mammella nelle donne che fanno terapia contraccettiva ormonale, i dati non sono univoci. Alcuni studi non riscontrano un impatto significativo sul rischio di tumore della mammella per chi utilizza una terapia contracettiva ormonale. Nella peggiore delle ipotesi, la società italiana di ginecologia e ostetricia (SIGO) individua questo rischio in 2/100000 casi all’anno. Questo perciò non costituisce una controindicazione della terapia contraccettiva ormonale anche in donne con patologia mammaria benigna o con storia familiare di tumore alla mammella, o con mutazione BRCA. Risulta tuttavia controindicata nelle donne con tumore mammario in atto.