Nelle patologie infiammatorie si riscontrano spesso alterati livelli di citochine pro-infiammatorie, tra queste vediamo il Tumor Necrosis Factor alpha o Fattore di Necrosi Tumorale alfa (TNFa), contro cui è stato sviluppato il farmaco Certolizumab Pegol (Cimzia).
TNFa e i suoi recettori
La famiglia dei TNF, di cui il TNFa fa parte, media diversi eventi segnalatori, ossia:
- Crescita;
- Sopravvivenza;
- Apoptosi cellulare (morte cellulare programmata);
- Modulazione dell’infiammazione;
- Difesa dell’ospite;
- Organogenesi del sistema immunitario, ectodermico e nervoso.
Il TNFa viene prodotto principalmente da cellule del sistema immunitario, tra cui vediamo i Fagociti mononucleati attivati, i Linfociti T, le Cellule NK, e infine i Mastociti attivati.
È stato dimostrato che il TNFa esiste in due forme, ossia una solubile ed una legata alle membrane, ed esplica la sua azione legandosi con i propri recettori.
I Recettori del TNFa:
Ci sono due forme di recettori, TNFR1 e TNFR2. Entrambe sono espresse sulla superficie di quasi tutti i tipi cellulari e fanno parte di una famiglia di proteine. Inoltre, molte di esse sono coinvolte nelle risposte immunitarie e infiammatorie.
- Il TNFR1 è definito anche recettore di apoptosi, in quanto nella parte intra-cellulare possiede il “dominio di morte”, che gli permette di reclutare un complesso multiproteico, in grado di attivare la caspasi 8.
- Il recettore TNFR2, invece, è implicato nell’attivazione del fattore nucleare-kB (NF-kB), una proteina con il compito di attivare la trascrizione di geni che codificano per proteine pro-infiammatorie.
Oltre a svolgere le funzioni fisiologiche, sopra riportate, il TNFa risulta essere coinvolto anche in reazioni infiammatorie patogeniche, le quali si verificano nel corso di malattie autoimmuni, tra cui:
- Artrite Reumatoide: una malattia che provoca infiammazione delle articolazioni;
- Artrite Psoriasica: una malattia che provoca la comparsa di chiazze rosse e squamose sulla cute e l’infiammazione delle articolazioni;
- Spondiloartrite Assiale: una malattia che causa infiammazione e dolore alle articolazioni della colonna vertebrale;
- Psoriasi a placche: una malattia che provoca la comparsa di chiazze rosse e squamose sulla pelle.
A tal proposito, per ridurre il livello di infiammazione e la sintomatologia delle patologie sopra riportate, sono stati sviluppati farmaci che agiscono sui TNF. Tra i farmaci già sul mercato vediamo Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Goliumab e Certolizumab Pegol.
In particolare, ci soffermeremo sul Certolizumab Pegol, conosciuto anche con il nome commerciale Cimzia:
Il Certolizumab Pegol è un medicinale biologico ad alto costo, prescrivibile esclusivamente da medici specialisti appartenenti ad Aziende Ospedaliere e alle ASL in cui la Regione ha individuato i centri prescrittori.
[Fonte: https://www.americaninfusioncenters.com]
Certolizumab Pegol: struttura, emivita e meccanismo di azione
Il Certolizumab Pegol è una proteina terapeutica composta dalla regione variabile (Fab) di un anticorpo umanizzato anti-TNFa e PEGilato, per un peso molecolare di 47.75 kDa.
Il Frammento Costante (Fc) dell’anticorpo, è stato rimosso, rimangono solo le regioni Fab. Infatti, l’obbiettivo di questa proteina terapeutica non è innescare un’azione citotossica complemento dipendente (CDC) o un’azione cellulo-mediata anticorpo dipendente (ADCC), ma solo di impedire il legame del Tumor Necrosis Factor con il suo recettore (TNFR).
Figura 3 – Inibitori del TNF
[Fonte: https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/tnf-inhibitor]
La mancanza del Frammento Costante, però, porta a una più veloce degradazione dell’anticorpo, per questo motivo nella struttura del Certolizumab Pegol è stata inserita la modifica detta pegilazione.
La pegilazione consiste nell’associare alla proteina o alla molecola, un linker (permanente o rilasciabile), su cui si andrà ad attaccare il polietilen glicole in diverse conformazioni, a seconda della necessità.
Ciò permette un incremento dell’emivita plasmatica e della solubilità di Cimzia, oltre a una riduzione della sua immunogenicità verso l’ospite e una minor sensibilità alle proteasi.
Infatti vediamo come l’emivita (il tempo che occorre perché la concentrazione di una sostanza farmacologica nel sangue si riduca alla metà del valore iniziale) del Certolizumab Pegol sia di 14 giorni, comparabile a quella degli altri anticorpi anti-TNFa:
- Etanercept ha un’emivita di circa 3 giorni;
- Infliximab presenta un’emivita di 8-10 giorni;
- Adalimumab, di 10-20 giorni;
- Infine, Goliumab di 9-15 giorni.
Applicazioni terapeutiche di Cimzia
Cimzia è usato soprattutto in presenza di affezioni gravi, moderatamente gravi o in peggioramento delle patologie sopra riportate, oppure nel caso in cui i pazienti non possano essere sottoposti ad altri trattamenti.
Normalmente Certolizumab Pegol viene somministrato da un medico specialista o da un operatore sanitario qualificato. Inoltre, l’iniezione di questo farmaco può essere effettuata sotto la pelle, nella pancia o nella coscia.
La somministrazione nell’Artrite Reumatoide prevede:
Una dose iniziale di Cimzia di 400 mg e poi la dose di mantenimento, raccomandata a 200mg ogni 2 settimane. Tuttavia, nel caso in cui il paziente dovesse rispondere bene, può essere considerata la somministrazione di una dose alternativa di mantenimento, pari a 400 mg ogni 4 settimane. Ove appropriato, il trattamento con Metrotressato (MTX) deve essere continuato durante il trattamento con Certolizumab Pegol.
Nel trattamento della Spondiloartrite Assiale:
Dopo la dose iniziale di Certolizumab Pegol, sempre di 400mg, si può procedere al mantenimento del trattamento somministrando 200 mg ogni 2 settimane o 400 mg ogni 4 settimane. Dopo almeno 1 anno di trattamento, nei pazienti con remissione prolungata, è possibile considerare una riduzione della dose di mantenimento pari a 200 mg ogni 4 settimane.
Per quanto riguarda l’Artrite Psoriasica, invece:
La dose iniziale di Cimzia consiste sempre nei 400mg, dopodiché si ha il mantenimento, con una dose di 200mg ogni 2 settimane. Una volta che la risposta clinica è stata confermata, può essere presa in considerazione una dose alternativa di mantenimento di 400 mg ogni 4 settimane. In alcuni casi invece il trattamento con MTX deve essere continuato in parallelo al trattamento con Cimzia.
Infine, per la Psoriasi a placche, vediamo che:
Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento di Certolizumab Pegol nei pazienti con psoriasi a placche è di 200 mg ogni 2 settimane. Una dose da 400 mg ogni 2 settimane, può essere presa in considerazione nei pazienti con risposta insufficiente.
Effetti collaterali
Gli effetti indesiderati più comuni dati dalla somministrazione di Certolizumab Pegol (possono riguardare fino a 1 persona su 10) sono:
- Infezioni batteriche (con formazione di pus);
- Infezioni virali (compreso raffreddore, fuoco di Sant’Antonio e influenza);
- Febbre;
- Ipertensione (pressione del sangue alta);
- Eruzione cutanea o prurito;
- Mal di testa (compresa emicrania);
- Alterazioni sensoriali (intorpidimento, formicolio, sensazione di bruciore);
- Sensazione di debolezza e di malessere generale;
- Dolore;
- Alterazioni del sangue;
- Problemi al fegato;
- Reazioni in sede di iniezione;
- Nausea;
Altri accorgimenti:
Cimzia non deve essere usato in pazienti con tubercolosi attiva, altre infezioni gravi e insufficienza cardiaca da moderata a grave. In caso di allergia a uno qualsiasi dei componenti del Certolizumab Pegol, è necessario sospendere la somministrazione.
Per l’elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Cimzia, vedere il foglio illustrativo.
Fonti:
- Lee, J.U.; Shin, W.; Son, J.Y.; Yoo, K.-Y.; Heo, Y.-S. Molecular Basis for the Neutralization of Tumor Necrosis Factor α by Certolizumab Pegol in the Treatment of Inflammatory Autoimmune Diseases. Int. J. Mol. Sci.2017, 18, 228. https://doi.org/10.3390/ijms18010228
- https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR
- https://www.sifoweb.it/images/pdf/spazio_cittadini/Schede_farmaci/CIMZIA_scheda_paz.rev_definitivo_lugio.pdf
- https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pdfFileName=footer_000747_039539_FI.pdf&sys=m0b1l3
Crediti Immagini:
- Immagine in evidenza: https://images.fineartamerica.com/images-medium-large-5/cimzia-prefilled-syringes-martin-shields.jpg
- Figura 1: https://www.frontiersin.org/files/Articles/456901/fcell-07-00091-HTML/image_m/fcell-07-00091-g001.jpg
- Figura 2: https://c3-preview.prosites.com/283348/wy/images/therapies/Cimzia.jpeg
- Figura 3: https://ars.els-cdn.com/content/image/3-s2.0-B9780123944474300487-f30048-03-9780123944474.jpg
- Figura 4: http://oftalmologiadomani.it/images/Farmaci_Biologici/IMG_1266.jpg