Cefalosporine e loro derivati

Le cefalosporine sono una classe di antibiotici beta-lattamici battericidi ad ampio spettro, scoperti nel 1945 dall’igienista Giuseppe Brotzu dell’Università degli Studi di Cagliari assieme all’allievo Antonio Spanedda. Originariamente, le cefalosporine furono ottenute da colture del fungo Cephalosporium acremonium; durante gli studi effettuati su questo micete, si scoprì che filtrati grezzi di colture erano in grado di inibire in vitro la crescita dello S. aureus e di guarire nell’ uomo le infezioni stafiloccochiche e la febbre tifoide.

Nei liquidi di coltura dove era stato incubato il micete vennero riscontrati 3 tipi di antibiotici che furono chiamati cefalosporina C, N e P; con l’ isolamento del nucleo della C, l’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA) e l’ aggiunta di catene laterali, divenne possibile produrre composti semisintetici con attività antimicrobiche di gran lunga superiore a quella di origine.

Generalità sulle cefalosporine

Il nucleo delle cefalosporine, l’acido 7-aminocefalosporanico (7-ACA), è un composto beta-lattamico molto simile all’acido 6 amino-penicillanico (6-APA), caratteristico delle penicilline, per tale motivo penicilline e cefalosporine sono accomunate sotto il nome di antibiotici beta-lattamici o beta-lattamine. Il gruppo beta-lattamico inibisce la crescita dei batteri, ostacolando la sintesi del peptidoglicano, un componente fondamentale della parete batterica. L’altro componente che caratterizza le cefalosporine (Fig.1) è il nucleo diidrotiazinico, che le differenzia dalle penicilline. Inoltre, sia all’anello beta-lattamico che a quello diidrotiazinico sono legate delle catene laterali, la modifica delle quali consente di ottenere un gran numero di derivati cefemici.

*Figura 1 – Struttura chimica delle cefalosporine antibiotico [Fonte Enciclodedia Treccani]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutici

Le cefalosporine vengono utilizzate per il trattamento di diversi tipi di infezioni, anche gravi, sostenute da batteri sensibili alla loro attività:

delle vie respiratorie superiori e inferiori
epato-digestive
delle ossa e delle articolazioni
degli organi riproduttivi, del tratto urinario e dei reni
dermatologiche
del sangue causate da batteri
della pelle e dei tessuti molli
malattie infettive del bambino
meningiti
profilassi pre, intra e post-operatoria

Le cefalosporine sono controindicate nei pazienti con un’anamnesi di grave ipersensibilità ad altre cefalosporine, la cross-reattività con le penicilline e con le altre classi di beta-lattamici, comprese altre cefalosporine, è meno frequente di quanto si pensasse in precedenza, soprattutto tra i pazienti che hanno avuto reazioni lievi (non anafilattiche) alle penicilline.

Inoltre, la sensibilità crociata tra beta-lattamici può essere spesso prevista sulla base delle specifiche caratteristiche chimiche e strutturali; tuttavia, i pazienti che hanno un’allergia a un antibiotico hanno una maggiore probabilità di reagire a un altro antibiotico, quindi le cefalosporine devono essere somministrate con cautela ai pazienti che hanno avuto una reazione allergica grave ad altri beta-lattamici.

Gravidanza e lattazione

L’impiego delle cefalosporine è ampiamente considerato sicuro durante la gravidanza, nessuno studio ha mostrato rischi per i feti umani, ma non sono stati fatti rigorosi studi prospettici. Esse possono entrare nel latte materno e possono alterare la flora intestinale del lattante, pertanto, l’uso durante l’allattamento è spesso sconsigliato.

Meccanismo d’azione delle cefalosporine

Le cefalosporine hanno azione battericida per inibizione della sintesi della parete batterica: la parete protegge i batteri dalla rottura cellulare legata alla differenza di osmolarità tra l’interno della cellula, fortemente iperosmolare, e i tessuti dell’ospite, generalmente isosmolari o iposmolari. La struttura che conferisce alla parete rigidità e resistenza è il peptidoglicano la cui formazione e integrità dipende dai legami crociati dello scheletro glicolipidico che avviene tramite enzimi posizionati dalla parte interna della parete penicillin-binding-proteins (PBP).

Il legame dell’antibiotico con una di queste proteine porta all’arresto della sintesi di peptidoglicano e alla liberazione delle autolisine che permettono alla mureina idrolasi di idrolizzare la mureina batterica e di provocare la rottura della cellula intera; consegue la comparsa di forme batteriche filamentose e lisi cellullare. Le beta lattamine acilano irreversibilmente gli enzimi bersaglio all’altezza dei siti di legame, rendendoli inattivi e, contemporaneamente, perdono l’integrità della propria struttura beta lattamica.

Principi attivi e farmacocinetica

Le cefalosporine utilizzate nella pratica clinica possono essere suddivise in quattro generazioni, che differiscono soprattutto per lo spettro d’azione antibatterico.

Le cefalosporine di “prima generazione” sono più attive nei confronti dei batteri Gram-positivi, essi sono particolarmente efficaci contro i cocchi Gram-positivi come gli streptococchi e gli stafilococchi. Appartengono a tale gruppo cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina, cefradina e cefadroxil.

La “seconda generazione” delle cefalosporine comprende cefaclor, cefamandolo, cefuroxima, cefonicid, cefprozil, ceforanide e loracarbef. In generale, le cefalosporine di seconda generazione presentano uno spettro d’azione simile a quelle di prima generazione, ma risultano più attive contro i batteri Gram-negativi.

I farmaci di “terza generazione”, come cefotaxima (farmaco di prima scelta nella meningite da Streptococcus pneumoniae), ceftriaxone (noto per possedere l’emivita più lunga in questa classe di composti), cefixima, ceftizoxima, cefoperazone, ceftazidima, si caratterizzano, rispetto alle generazioni precedenti, per una maggiore attività verso ceppi di Haemophilus e Neisseria produttori di beta-lattamasi.

Alcuni di questi composti, in particolare ceftazidima e cefoperazone, sono attivi anche contro Pseudomonas aeruginosa. In genere i composti più recenti sono meno suscettibili di inattivazione da parte di beta-lattamasi batteriche, e maggiormente attivi nei confronti di alcuni batteri Gram-negativi.

Quelle di “quarta generazione”, come la cefepima, sono molto simili ai farmaci di terza generazione, dai quali però differiscono per la maggiore resistenza all’idrolisi provocata dalle beta-lattamasi batteriche di origine plasmidica.
Le cefalosporine di “quinta generazione” efficaci anche nei confronti di ceppi MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina).

La maggior parte delle cefalosporine viene escreta soprattutto nelle urine, pertanto le loro dosi devono essere aggiustate nei pazienti con insufficienza renale. Cefoperazone e ceftriaxone, che hanno una significativa escrezione biliare, non richiedono tale adattamento delle dosi.

Reazioni avverse ed interazioni

Sono tra gli antibiotici meno tossici, la maggior parte delle reazioni avverse riguarda infatti reazioni di ipersensibilità individuali quali allergie da acido penicilloico (un prodotto della degradazione di questi farmaci) che si manifestano con eruzioni cutanee o febbri. In rari casi si può arrivare allo shock anafilattico.

Usi prolungati o dosi massicce possono causare anche danni renali e depauperamento della flora batterica intestinale, con conseguenti possibili superinfezioni intestinali da parte di microorganismi opportunisti resistenti all’antibiotico.
Non vanno mai assunte in associazione ad etanolo, in quanto possono portare ad un effetto disulfiram-simile (inibizione dell’aledeide deidrogenasi che comporta, in seguito ad assunzione di etanolo, un aumento dell’acetaldeide e sintomi quali nausea, vomito, rossore, ipotensione, cefalea).

Tra le interazioni farmacologiche si distinguono quelle utili, ricercate ai fini terapeutici per ottenere un miglioramento dei profili farmacocinetici o un sinergismo d’azione nel contrastare le infezioni in atto, e quelle da evitare per il rischio di rendere inefficace l’antibiotico o aumentare il rischio di comparsa di un dato effetto collaterale.

Associazioni Utili:

aminoglicosidi: i betalattamici facilitano l’ingresso dell’antibiotico nella cellula (permeabilizzazione);
fosfomicina: sinergismo nel contrastare infezioni stafilococciche e da Pseudomonas
inibitori delle beta lattamasi: si ottiene l’allargamento dello spettro antibatterico grazie alla
inibizione irreversibile degli enzimi in grado di idrolizzare gli antibiotici
altre beta lattamine: per ottenere un miglioramento dello spettro antibatterico
fluorochinoloni: effetto additivo
nitroimidazoli: per infezioni miste aerobiche-anaerobiche
calcio-antagonisti: aumento della biodisponibilità di alcune cefalosporine orali