Carbapenemi: gli antibiotici ad ampio spettro

Per carbapenemi si intende una classe di antibiotici ad ampio spettro d’azione utilizzati esclusivamente in ambiente ospedaliero nelle infezioni gravi, e sensibili al farmaco specifico, verificando la sensibilità tramite antibiogramma al fine di evitare l’insorgenza di resistenze.

Generalità

Sono antibiotici ß-lattamici derivati dall’acido olivanico (sintetizzato nel 1976) che è un inibitore delle β-lattamasi, hanno una struttura molto simile alle penicilline, ma l’atomo di azoto in posizione 1 è stato sostituito con un atomo di carbonio da cui deriva il nome carbapenemi (Fig.1).

Nel 1978 è stata prodotta la tienamicina, un composto che è risultato chimicamente molto instabile, mentre il suo derivato ottenuto l’anno seguente (1979) N-formidoil-tienamicina nota come imipenem, è entrato in uso da tempo; successivamente è stato commercializzato il meropenem, elaborato nel 1987. Il meropenem è più attivo nei confronti dei gram-negativi e degli anaerobi, mentre imipenem risulta più potente nei confronti dei gram-positivi. Entrambe le molecole sono efficaci nei confronti degli pneumococchi resistenti alle penicilline.

Essi sono distinti in tre gruppi in base al loro spettro d’azione:

Carbapenemi con spettro d’azione più ristretto, ovvero senza attività su Gram-negativi non fermentanti e Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), come Ertapenem.
Carbapenemi “classici” che hanno attività elettiva nei confronti dei non fermentanti tra questi Imipenem e Meropenem.
Carbapenemici con attività sia su MRSA sia sui non fermentanti.

*Figura 1 – Struttura Carbapenemi* *Fonte [nurse24.it]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I carbapenemici sono battericidi parenterali che hanno uno spettro estremamente ampio, sono attivi contro:

la maggior parte delle Enterobacteriaceae
Stafilococchi e streptococchi meticillino-sensibili, compreso Streptococcus pneumoniae
Enterococcus faecalis e molti ceppi di Pseudomonas aeruginosa

L’imipenem e il meropenem penetrano nel liquido cerebrospinale quando le meningi sono infiammate; il meropenem è utilizzato per la meningite da bacilli gram-negativi; l’ imipenem può causare convulsioni.

I carbapenemi sono controindicati nei pazienti con precedenti reazioni allergiche agli antibiotici beta-lattamici; visto che le formulazioni intramuscolari di ertapenem e imipenem prevedono l’aggiunta di lidocaina, questi tipi di farmaci sono controindicati nei pazienti con precedenti reazioni avverse alla lidocaina. Inoltre, i carbapenemi sono controindicati nei pazienti che assumono acido valproico per le convulsioni, poiché ne riduce la concentrazione fino al 90%.

Gravidanza e allattamento

Quando i carbapenemi sono stati somministrati ad animali in gravidanza, non sono stati osservati effetti nocivi sul feto, tuttavia, non sono stati testati nelle donne in gravidanza; essi vengono escreti nel latte materno e possono influire sull’equilibrio dei batteri normalmente presenti nell’apparato digerente del bambino.

Meccanismo d’ azione

I carbapenemi non diffondono facilmente attraverso la parete cellulare batterica, penetrano nei batteri gram-negativi attraversando le porine. Una volta arrivati nel distretto periplasmatico incontrano il loro bersaglio le PBPs (penicillin binding proteins), enzimi che dirigono la sintesi del peptidoglicano il principale costituente della parete cellulare batterica.

Inoltre, sono particolarmente efficaci perché sono in grado di legare (e acilare permanentemente) una grande varietà PBP.

Principi attivi e farmacocinetica

Fanno parte di questa classe di farmaci:

Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
Panipenem
Biapenem

Vengono utilizzati per via endovenosa, hanno un emivita di circa un 1 ( Ertapenem 4h) e l’ escrezione è per via renale (Fig.2).

*Figura 2 – Farmacocinetica dei principali Carbapenemi* *Fonte [nurse24.it]*

Reazioni avverse ed interazioni

Nei pazienti trattati con carbapenemi possono verificarsi reazioni allergiche gravi e occasionalmente fatali, le convulsioni, come già detto, sono rare e legate alla dose sia nell’ imipenem che nel meropenem, si possono verificare casi di diarrea correlata al Clostridium difficile; i soggetti con un’allergia alla penicillina possono sviluppare sensibilità crociata ai carbapenemi.

I carbapenemici sono attivi in sinergia con gli aminoglicosidi contro P. aeruginosa
Imipenem è impiegato in associazione con la Cilastatina, un inibitore della deidropeptidasi, permette di avere concentrazioni urinarie dell’antibiotico molto elevate.

Meccanismi di resistenza

L’uso esteso dei carbapenemici ha prodotto l’insorgenza di alcune resistenze a essi, questo sviluppo è preoccupante perché i carbapenemi sono spesso l’ultima risorsa per il trattamento di microrganismi gram-negativi resistenti a più farmaci, in particolare quelli che producono AmpC e beta-lattamasi a spettro esteso, che distruggono la maggior parte dei beta-lattamici ad eccezione dei carbapenemi.

Il meccanismo più frequente di resistenza ad essi è la produzione di carbapenemasi, cioè degli enzimi prodotti dai microrganismi che sono in grado di inattivare quegli antibiotici che presentano l’anello beta-lattamico, molte carbapenemasi sono codificate su plasmidi, facilitando la diffusione di geni di resistenza tra microrganismi della stessa specie o persino tra diverse specie batteriche, se in un paziente vengono identificati agenti patogeni responsabili della produzione di carbapenemasi, devono essere adottate precauzioni per il controllo delle infezioni e una maggiore pulizia ambientale per prevenire ulteriori trasmissioni. I nuovi inibitori della beta-lattamasi, avibactam, relebactam e vaborbactam, possono inibire la maggior parte delle carbapenemasi, ma sono inefficaci contro le metallo-beta-lattamasi.