Mutazioni del DNA: puntiformi, cromosomiche e genomiche.

Cos’è una mutazione

Si definisce come mutazione genetica un’alterazione ereditabile del genoma, che può interessare sia la sequenza di basi del DNA (mutazioni geniche e puntiformi), sia intere porzioni cromosomiche (mutazioni cromosomiche), sia l’intero assetto cromosomico di una cellula (mutazioni genomiche).

Le mutazioni genetiche sono spontanee o indotte. Sono spontanee se si verificano durante il ciclo cellulare senza l’intervento di una causa esterna. In questo caso sono dovute a instabilità delle quattro basi nucleotidiche del DNA ed errato appaiamento, errori di duplicazione ad opera della DNA Polimerasi, errori durante il meccanismo della meiosi, eventi casuali di rottura e successiva ricongiunzione dei cromosomi. Le mutazioni indotte invece si verificano in seguito a un cambiamento permanente del DNA provocato da un fattore esterno alla cellula, detto agente mutageno, fisici o chimici, in un processo detto mutagenesi.

La variabilità genetica tra gli individui origina proprio da mutazioni del DNA casuali e spontanee che l’ambiente seleziona nel tempo. Tuttavia, oltre al beneficio della variabilità genetica, possono comportare anche l’insorgenza di malattie o disfunzioni dell’organismo.
Se la mutazione avviene in una cellula somatica, tali caratteristiche mutanti si manifestano solo nell’individuo in cui è avvenuta la mutazione. Se invece avviene in una cellula della linea germinale, questa può essere trasmessa attraverso i gameti alla generazione successiva, originando un individuo mutato sia nelle cellule somatiche che in quelle germinali.

Mutazioni puntiformi

La mutazione puntiforme interessa poche coppie di basi. Se viene alterata anche la sequenza dei geni sono dette mutazioni geniche. Vediamole nel dettaglio.

Sostituzione: una coppia di basi è sostituita da un’altra coppia. Comprende due tipi:

– Transizione: una coppia di basi purina-pirimidina viene sostituita con un’altra coppia purina-pirimidina, ad esempio A-T con G-C;
– Trasversione: una coppia di basi purina-pirimidina viene sostituita con una coppia pirimidina-purina, A-T con C-G.

A seconda dell’effetto che questa mutazione produce nella sintesi della proteina si hanno mutazioni:

          – Missenso: se anche l’amminoacido risultante cambia;
          – Nonsenso: se l’amminoacido viene sostituito con un codone di stop;
          – Neutra: se l’amminoacido viene sostituito con un altro con caratteristiche chimiche simili, e quindi può continuare la sintesi dell’analoga proteina;
          – Silente: se l’amminoacido risultante non cambia;

Inserzione: vengono inserite una o più coppie di basi in più;
Delezione: vengono meno una o più coppie di basi.

Inserzioni e delezioni causano mutazioni frameshift (Fig.1), avviene cioè uno scivolamento della cornice di lettura durante la sintesi proteica, causando la produzione di una proteina alterata o non funzionante.

*Figura 1 – Scivolamento della cornice di lettura in una mutazione frameshift*
*(Fonte: NHS National Genetics and Genomics Education Centre)*

Gli effetti di una mutazione possono essere ridotti o annullati da un’altra mutazione, di tipo soppressore, che compensa gli effetti della mutazione originaria, e può coesistere nello stesso gene o in un gene diverso.

Mutazioni cromosomiche

Le mutazioni cromosomiche (Fig. 2) interessano la struttura o il numero dei cromosomi. Quelle che interessano la struttura sono anche dette aberrazioni cromosomiche, e sono:

Delezione: prodotta da rotture di cromosomi, è una mutazione in cui è mancante una porzione di cromosoma;
Duplicazione: si ha un raddoppiamento di una porzione del cromosoma;
Inversione: un segmento di cromosoma è escisso e reintegrato nel cromosoma dopo rotazione di 180° rispetto all’orientamento originale;
Traslocazione: un tratto di cromosoma assume una posizione diversa rispetto all’originale. Può essere intracromosomica se il cambiamento avviene nello stesso cromosoma, o intercromosomica se viene trasferito su un diverso cromosoma. Può essere reciproca se avviene un vero e proprio scambio, non-reciproca se viene traslocato un tratto cromosomico in una sola direzione.

Mutazioni del DNA - aberrazioni cromosomiche — *Figura 2 – Aberrazioni cromosomiche (Fonte: Wikimedia Commons)*

Se le mutazioni interessano il numero dei cromosomi in una cellula, e quindi il numero di cromosomi non è un multiplo esatto dell’assetto cromosomico aploide, si parla di aneuploidia, e sono:

Nullisomia: perdita di una coppia di cromosomi omologhi (cellula 2N-2);
Monosomia: perdita di un singolo cromosoma (cellula 2N-1);
Trisomia: un cromosoma in più (cellula 2N+1);
Tetrasomia: una coppia cromosomica in più (cellula 2N+2).

Le aneuploidie possono interessare gli autosomi o i cromosomi sessuali. Nella popolazione umana, quella che coinvolge i cromosomi sessuali è più frequente rispetto a quella degli autosomi, poiché i cromosomi X in eccesso sono inattivati mediante il meccanismo di compensazione di dose (lyonizzazione) e quindi ben tollerati.

Mutazioni genomiche

Per mutazioni genomiche si intende il cambiamento dell’intero assetto cromosomico. La cellula somatica umana ad esempio ha un assetto cromosomico diploide, contiene cioè 22 coppie di cromosomi omologhi autosomici e una coppia di cromosomi sessuali. La mutazione genomica può essere:

Monoploidia: se un individuo ha un solo assetto cromosomico (è aploide) rispetto ai due assetti normali;
Poliploidia: se un individuo possiede più di due assetti cromosomici.

Monoploidia e poliploidia sono in molte specie animali incompatibili con vita, troviamo invece tale condizione in numerose specie vegetali, dove invece hanno svolto anche un ruolo importante nell’evoluzione e nella speciazione. Queste mutazioni spesso derivano da errori durante la divisione meiotica delle cellule germinali, quando la non-disgiunzione coinvolge tutti i cromosomi, oppure non avviene correttamente la citodieresi.

Malattie genetiche dovute a mutazioni

Mutazioni puntiformi possono causare alterazione di proteine funzionali e causare numerose malattie. Tra le più importanti ci sono la fibrosi cistica, la Corea di Huntington (una malattia neurodegenerativa) e l’emofilia, che causa un difetto nella coagulazione del sangue. L’emofilia ha una trasmissione legata al cromosoma X, quindi l’uomo (XY) ha una probabilità del 50% di essere malato, mentre la donna è generalmente portatrice poiché il cromosoma X sano impedisce l’espressione della malattia.
Nel caso di molti batteri ad esempio, le mutazioni puntiformi possono essere responsabili dell’insorgenza di resistenza ad antibiotici o ad alcuni virus.

Tra le malattie dovute alle mutazioni cromosomiche sono da citare sicuramente le trisomie, tra cui la trisomia 13 (Sindrome di Patau; Fig.3) e la trisomia 18, una malattia per cui non esiste cura che può causare gravi problemi ai neonati come difetti cardiaci, numerosi problemi agli organi interni e crescita ritardata. Anche la più conosciuta Sindrome di Down è dovuta ad una trisomia del cromosoma 21.

*Figura 3* – *Polidattilia in un neonato affetto da Trisomia 13 (Fonte: Histogenesis of retinal dysplasia in trisomy 13, A. Chan, S. Lakshminrusimha, R. Heffner, F. Gonzalez-Fernandez*)

La sindrome cri-du-chat è invece determinata da una delezione di una regione più o meno estesa del braccio corto del cromosoma 5. Causa ritardo psicomotorio, microcefalia, anomalie del volto. E’ così chiamata perché nei primi anni d’infanzia l’individuo con questa sindrome emette un pianto simile al miagolio di un gatto, per via di anomalie strutturali della laringe e del sistema nervoso centrale.

Infine, molte aberrazioni cromosomiche causano l’insorgenza di tumori. In circa il 5-10% di tutti i tumori i soggetti sono portatori dalla nascita di mutazioni genetiche specifiche (germinali) che aumentano il rischio di insorgenza di tumore rispetto alla popolazione generale e possono essere trasmesse ai figli.