Se si pensa alla cellula come unità morfologica e strutturale degli esseri viventi, è noto che presenta degli aspetti che ben la caratterizzano. La più piccola struttura vivente è deformabile, spesso mobile, piena di un mezzo acquoso e racchiusa in una membrana che non sempre è capace di proteggerla dall’ambiente esterno. Eppure le cellule, che così descritte possono sembrare estremamente “fragili”, si possono combinare a milioni per costituire tessuti e organi, che sono strutture più grandi e “forti”. Tutte le cellule, a livello della membrana plasmatica, presentano delle specializzazioni e in questo articolo ci focalizzeremo sulla descrizione delle giunzioni cellulari che rendono possibili le connessioni tra cellule, ovvero le giunzioni occludenti, giunzioni comunicanti e giunzioni aderenti)
Distinzione dei vari tipi di giunzioni cellulari
Le giunzioni cellulari, note anche come giunzioni intercellulari, sono una specializzazione della superficie della cellula e si trovano nei punti di contatto cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare. Sono presenti in tutti i tessuti e sono particolarmente abbondanti negli epiteli.
Dal punto di vista funzionale, esistono tre diversi tipi di giunzione e ognuna permette di realizzare gradi diversi di adesione tra cellule. Nei vertebrati si distinguono:
- Tight junction (giunzioni occludenti);
- Gap junction (giunzioni comunicanti);
- Anchoring junction (giunzioni adesive, o giunzioni aderenti o di ancoraggio).
Le varie giunzioni possono, ad esempio, rafforzare l’unione tra cellule che sono legate da diverse proteine o essere una sorta di barriera per il controllo del passaggio delle sostanze. E ancora, possono mettere in contatto il citoplasma di due cellule adiacenti. Poiché tra due cellule spesso sono presenti anche più tipi di giunzioni, si parla anche di complesso giunzionale.
Giunzioni occludenti, o tight junctions
In riferimento alle giunzioni occludenti (o strette nello specifico dei vertebrati, giunzioni serrate per gli invertebrati), sappiamo che formano una barriera di permabilità selettiva con una “cintura” continua attorno alle cellule che rivestono le cavità corporee. Esse saldano insieme le cellule, fondendone le membrane che diventano così impermeabili. Di fatto, con le giunzioni occludenti, le cellule si uniscono senza lasciare interstizi e le molecole idrosolubili non filtrano facilmente tra una cellula e l’altra. Tra due cellule i punti di fusione possono essere numerosi, quindi non si ha un sigillo continuo ma piuttosto una serie di fusioni focali fra i foglietti esterni della membrana plasmatica che circonda la cellula. Così le giunzioni occludenti possono estendersi a dare la cintura che viene chiamata zonula occludens (Fig. 1).
Questo tipo di giunzione è solitamente localizzata all’apice di cellule polarizzate come quelle dell’epitelio intestinale, dove le molecole presenti nel lume dell’intestino non riescono a valicare lo spazio intercellulare. In particolari casi, come nel rivestimento della vescica urinaria, le giunzioni strette sono responsabili del mantenimento delle notevoli differenze delle concentrazioni ioniche tra i contenuti delle cavità corporee e i tessuti circostanti.
Nelle tight junction sono coinvolte delle proteine specifiche: claudine e occludine si associano con proteine periferiche intracellulari di membrana chiamate proteine ZO (da “zonula occludens”), che ancorano i filamenti al citoscheletro di actina. In condizioni sperimentali, si è visto che topi knockout per le claudine non hanno giunzioni strette, mentre topi knockout per le occludine riescono comunque a formarle.
Giunzioni comunicanti, o gap junctions
Le giunzioni comunicanti (Fig. 2), a differenza delle precedenti, permettono il passaggio di piccoli ioni e molecole idrosolubili del citosol. Se volessimo riportare alcuni esempi, possono passare: ioni inorganici, vitamine o mediatori intracellulari come cAMP e inositolo trifosfato. Le gap junction rappresentano l’unico modo attraverso il quale i segnali mediati da ioni e piccole molecole possono passare direttamente da una cellula all’altra. Sono, quindi, alla base della comunicazione cellulare, essenziale per le cellule che ricevono e rispondono ai segnali.
In questo tipo di giunzioni, le membrane plasmatiche delle due cellule adiacenti sono separate da uno spazio molto regolare di 2-3 nm. Infatti, il termine “gap” indica proprio questa separazione regolare. Dal punto di vista strutturale, la giunzione comunicante ha una forma discoidale al cui interno è possibile riconoscere una struttura tubulare nota come connessone, che attraversa lo spazio fra le cellule. Questo, a sua volta, è costituito da sei proteine transmembrana chiamate connessine. La presenza dei connessoni per la cellula ha una notevole importanza perché, con la regolazione della sua chiusura/apertura, è reso possibile il passaggio di molecole e, in tessuti come quello cardiaco, si può parlare di sincizio funzionale. Proprio le cellule muscolari cardiache, mediante le giunzioni gap, possono far si che le cellule del cuore comunichino elettricamente. Così, la contrazione si propaga da una cellula alla seguente e il battito può essere sincrono.
Giunzioni aderenti, o anchoring junctions
Le giunzioni aderenti (o giunzioni ancoranti) sono giunzioni meccaniche che funzionano come una sorta di cerniera lampo che provvede a mantenere le cellule in posizioni fisse all’interno dei tessuti. Sono, quindi, largamente distribuite in tessuti soggetti a forti stress meccanici come il tessuto cardiaco, muscolare ed epidermide. Inoltre, una caratteristica peculiare è quella di connettere il citoscheletro di una cellula o al citoscheletro di cellule adiacenti o alla matrice extracellulare; in tale connessione sono coinvolte proteine di collegamento, transmembrana e interne alla cellula.
Quindi, queste giunzioni possono essere classificate in base alle classi di proteine che le compongono:
- Le proteine di ancoraggio intracellulare che connettono il complesso giunzionale ai filamenti di actina o ai filamenti intermedi;
- Le proteine di adesione transmembrana che si legano da una parte alle proteine di ancoraggio intracellulare e, dall’altra, o la matrice extracellulare o il dominio extracellulare di altre proteine di adesione transmembrana.
Inoltre, le giunzioni di ancoraggio possono essere divise in forme funzionalmente differenti:
- Le giunzioni aderenti e i desmosomi che tengono insieme le cellule e sono formate da proteine transmembrana della famiglia delle caderine;
- Le adesioni focali e gli emidesmosomi che permettono alle cellule di attaccarsi alla matrice extracellulare e sono formate dalle proteine transmembrana della famiglia delle integrine.
Entrando ancora di più nello specifico, le giunzioni aderenti e le adesioni focali fungono da siti di connessione per i filamenti di actina. I desmosomi e gli emidesmosomi, invece, fungono da siti di connessione per i filamenti intermedi.
Desmosomi ed emidesmosomi
I desmosomi (o macula adherens) sono strutture di forma circolare o ellittica particolarmente abbondanti nei tessuti che sono sottoposti a particolari stress meccanici in senso laterale o da stiramento. Un esempio calzante è quello delle cellule dell’epidermide, in cui la regione della membrana che contiene un desmosoma presenta uno strato spesso di materiale denso, denominato placca (Fig. 4). A partire dalla placca, si dipartono i filamenti intermedi che, quindi, si continuano con i filamenti intermedi delle cellule adiacenti.
Gli emidesmosomi (Fig. 5), invece, si osservano quando le cellule sono collegate a materiale extracellulare, come lo strato di collegane sottostante ad alcuni epiteli.
Implicazioni fisiopatologiche nella regolazione delle giunzioni cellulari
Dalla prima identificazione delle proteine di giunzione cellulare sono passati ben 30 anni, in particolare la prima ad essere scoperta fu la proteina ZO-1 delle giunzioni strette nel 1986. Da allora, la nostra comprensione delle giunzioni cellulari si è molto ampliata grazie agli studi contemporanei su topi knockout, campioni umani e pazienti con malattie geneticamente ricollegate alla codifica di proteine di giunzione.
Se volessimo fare un esempio tra tutti, sappiamo che la Cx36 è, ad oggi, la connessina più abbondantemente rilevata nei neuroni dei mammiferi e forma la maggior parte delle sinapsi elettriche nel sistema nervoso centrale. Cx36 è espressa in più tipi di neuroni nella retina, nel cervello e nel midollo spinale ed è fondamentale per stabilire circuiti sinaptici durante lo sviluppo e per fornire attività neuronale sincrona nel cervello adulto. I topi knockout per Cx36, mostrano deficit funzionali in vari sistemi neurali, inclusi disturbi visivi, motori e della memoria.
Proprio per questi motivi, è emerso come un ruolo centrale nella regolazione della comunicazione intercellulare delle giunzioni gap sia svolto dall’ubiquitinazione delle connessine. La disregolazione di quest’ultima è coinvolta in numerose malattie umane tra cui cancro e malattie neurodegenerative, per cui i componenti del sistema ubiquitina sono bersagli farmacologici attraenti e fortemente studiati. Con l’aumentare della nostra comprensione del ruolo dell’ubiquitinazione nella regolazione delle connessine, lo sviluppo di nuovi farmaci potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche per ripristinare le giunzioni cellulari funzionali negli stati di malattia umana.
Fonti
- Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter – Molecular Biology of the Cell, 4th edition; Garland Science; ISBN-10: 0-8153-3218-1
- Aaron Buckley and Jerrold R. Turner – Cell Biology of Tight Junction Barrier Regulation and Mucosal Disease; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018 Jan; 10(1): a029314; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5749156/
- Max Zachrisson Totland, Nikoline Lander Rasmussen, Lars Mørland Knudsen and Edward Leithe – Regulation of gap junction intercellular communication by connexin ubiquitination: physiological and pathophysiological implications; Cell Mol Life Sci. 2020; 77(4): 573–591; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7040059/
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