Streptococcus anginosus

Caratteristiche

Streptococcus anginosus (conosciuto anche come Streptococcus milleri) è un batterio appartenente al phylum Firmicutes, si presenta di forma sferica od ovoidale, raggruppato in catene corte, Gram-positivo (Fig. 1), asporigeno, aerobio anaerobio facoltativo, immobile, catalasi e ossidasi negativo. Il nome della specie non indica solamente un singolo batterio, bensì anche un gruppo di batteri formato da S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius, i quali rientrano nella flora commensale del 20%-50% della popolazione (S. anginosus si trova solitamente nei tratti gastrointestinale e genitourinario, mentre lo S. constellatus è localizzato in particolare nel sistema respiratorio. Lo S. intermedius risiede soprattutto nella placca dentaria) e raffigurano dei patogeni importanti associati a sepsi addominale, toracica ed epatica.

La relazione filogenetica tra i tre microorganismi venne confermata in uno studio del 2000, pubblicato su International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, tramite l’analisi della sequenza codificante per l’RNA ribosomiale 16S (16S rRNA), impiegando il sequenziamento e l’ibridazione con sonde oligonucleotidiche. In questo progetto furono raccolti 267 ceppi batterici, isolati soprattutto dal tratto urogenitale e dalla cavità addominale di 240 individui.

Dal punto di vista biochimico i batteri di questo gruppo esprimono svariati enzimi, tra cui la fosfatasi alcalina, la beta-glucosidasi, la leucina amminopeptidasi, la ialuronidasi (tranne S. anginosus sottospecie anginosus) e la neuraminidasi (eccetto S. anginosus sottospecie whiley). In aggiunta a ciò, idrolizzano l’esculina (un glucoside naturalmente presente nel castagno, nell’ippocastano e nel fior di stecco) e l’arginina, sintetizzano acidi a partire da diversi zuccheri, inclusi il glucosio, il lattosio, il mannitolo, l’amigdalina (un glicoside che libera acido cianidrico e che è contenuto nelle mandorle amare, nei semi di nocciolo, pesco, albicocco, susino, ciliegio e melo) l’arbutina (glicoside estratto dal ribes, in grado di inibire la tirosinasi), il cellobiosio (un disaccaride che rappresenta l’unità strutturale ripetuta nella cellulosa) e il melibiosio (un disaccaride formato da glucosio e galattosio uniti da un legame alfa-1,6 glicosidico).

Filogenesi

Dominio              Prokaryota

Regno                  Bacteria

Phylum                Firmicutes

Classe                   Cocci

Ordine                 Lactobacillales

Famiglia               Streptococcaceae

Genere                  Streptococcus

Specie                  S. anginosus

Morfologia delle colonie

Sul terreno agar sangue lo S. anginosus crea delle colonie le cui dimensioni vanno da 0,5 a 2 mm di diametro, bianche o traslucide, convesse, distinte da un odore che ricorda il caramello, e circondate a volte da un alone di emolisi (Fig. 2). Gran parte dei ceppi di S. anginosus sono alfa-emolitici, anche se alcuni possono essere beta o gamma-emolitici; per esempio, i ceppi di S. anginosus sottospecie whiley lisa completamente gli eritrociti (beta-emolisi).

Lo stesso vale per lo S. constellatus, mentre S. intermedius produce una lisi parziale (alfa-emolisi). La crescita batterica è incrementata incubando la piastra in ambiente anaerobio o in atmosfera arricchita con anidride carbonica. In condizioni di aerobiosi, invece, è ridotta.

Patogenesi

I batteri del gruppo S. anginosus (S. angonosus group, SAG) sono contraddistinti dall’abilità di provocare infezioni invasive e la formazione di ascessi, a cui contribuiscono diversi fattori. Tra questi abbiamo le infezioni miste, le quali coinvolgono non solo i batteri del SAG, ma anche altri microorganismi come Eikenella corrodens, gli anaerobi e gli enterobatteri, che permettono una replicazione più rapida degli streptococchi. Al fine di dimostrare la sinergia tra i membri del SAG e gli anaerobi orali, in vari studi sono stati impiegati dei modelli murini di polmonite, grazie ai quali si è scoperto che nei polmoni di topi colpiti da infezioni miste la mortalità era più alta, la genesi di ascessi ed empiema si notava più frequentemente all’analisi istopatologia, e i batteri vitali erano più numerosi rispetto ai topi con infezioni monomicrobiche.

Studi in vitro confermarono che gli anaerobi orali incrementano la crescita dei batteri del SAG. In casi clinici in cui i membri del SAG sono responsabili di polmonite acuta, ascessi polmonari e/o empiema toracico negli esseri umani, le specie maggiormente isolate insieme al SAG erano i batteri anaerobi, supportando l’importanza clinica dei co-patogeni anaerobi nelle infezioni polmonari e toraciche.

In aggiunta a ciò, i batteri del SAG possiedono fattori di virulenza che sono probabilmente implicati delle infezioni invasive gravi, inclusi le adesine, le citotossine, gli enzimi idrolitici, i superantigeni e la resistenza alla fagocitosi:

• Le adesine consentono ai microorganismi di attaccarsi a svariati substrati come fibronectina, piastrine, coaguli di fibrina, fibrinogeno. Si pensa che tale proprietà sia alla base delle endocarditi causate da questi patogeni, in quanto l’abilità di legare il fibrinogeno può indurre l’aggregazione piastrinica che faciliterebbe lo sviluppo di infezioni all’endocardio. In un esperimento con modelli di ratto affetti da endocardite si scoprì che i ceppi di S. anginosus provocavano batteriemia in quasi tutti i modelli cateterizzati, mentre con i ceppi di S. constellatus e di S. intermedius tale evento avveniva rispettivamente con meno frequenza e solo occasionalmente. Inoltre, le infezioni dovute a S. anginosus si presentavano con un numero alquanto più alto di batteri;
• Le citotossine includono l’intermedilisina, una citolisina colesterolo-dipendente descritta in un ceppo di S. intermedius isolato da un ascesso epatico. Questa esotossina forma dei pori a beta-barilotto sulle membrane cellulari, è caratterizzata da un potente effetto emolitico sugli eritrociti ed è essenziale per l’invasione delle cellule epatiche; è quindi un fattore importante nella patogenesi degli ascessi epatici;
• Negli enzimi idrolitici rientrano la ialuronidasi, la deossiribonucleasi, la neuraminidasi e la condroitin solfatasi, che permettono la degradazione dei tessuti connettivi e la conseguente diffusione dei patogeni all’interno di essi, e giocano un ruolo critico nella nutrizione dei batteri;
• Per quanto riguarda i superantigeni (proteine che legano il complesso maggiore di istocompatibilità di classe II e i recettori T stimolando una grande quantità di linfociti T), bisogna sottolineare l’alta probabilità che i geni codificanti per queste proteine siano identici a quelli espressi da Streptococcus pyogenes e che siano stati trasferiti dagli streptococchi di gruppo A ai batteri del SAG. Questa teoria deriva da una serie di analisi basate sulla tipizzazione di sequenze multilocus eseguita su isolati di S. anginosus raccolti da pazienti in diverse aree geografiche; tra l’altro, uno screening complementare basato sulla PCR, specifico per i fattori di virulenza e i geni dell’antibiotico resistenza di S. pyogenes, rivelò che nel genoma degli isolati di S. anginosus analizzati erano presenti sia i geni codificanti per le DNasi (enzimi che degradano il DNA presente nel pus e nei tessuti necrotici, riducendo così la viscosità e aumentando la diffusione batterica. In più inducono il rilascio di anticorpi) identici ai geni corrispondenti di S. pyogenes  che i geni della resistenza all’eritromicina e alla tetraciclina. Questo probabile trasferimento genico è supportato anche da un’analisi retrospettiva di casi di fascite necrotizzante cervicale tra il 1998 e il 2014, in cui i patogeni primari erano quelli del SAG. L’analogia con lo S. pyogenes si basa sul fatto che questo batterio è quello maggiormente coinvolto nella fascite necrotizzante;
• Infine, la capacità dei batteri del SAG di sfuggire alla fagocitosi è raffigurata dalla capsula polisaccaridica (proprietà comune ad altri batteri come Heamophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniea, Bacillus anthracis, S. pyogenes). Tale abilità consentirebbe a questi patogeni di proliferare dopo aver aderito ai tessuti, provocando danni. In uno studio del 1995, pubblicato su The Journal of the Japanese Association for Infectious Diseases, fu investigata la patogenicità di S. constellatus nelle infezioni polmonari. Iniettando ceppi virulenti e avirulenti nei modelli murini, si dimostrò che i primi vengono fagocitati e uccisi più difficilmente rispetto ai secondi. Un lavoro del 2002, pubblicato su The Journal of Infectious Diseases, comprovò che i batteri del SAG stimolano meno chemiotassi rispetto a Staphylococcus aureus, e ciò fornisce un vantaggio per la loro replicazione; inoltre, i membri del SAG sopravvivo meglio alla fagocitosi da parte dei granulociti neutrofili rispetto ai ceppi di S. aureus.

I membri del SAG furono inizialmente isolati da ascessi dentali. La presenza di questi batteri nella cavità orale predispone a infezioni orali e maxillofacciali e a infezioni che riguardano la testa e il collo; durante le procedure odontoiatriche e in casi di ascessi dentali, può verificarsi una batteriemia transiente che è stata collegata con ascessi metastatici intracranici. In aggiunta a ciò, i batteri del SAG raffigurano i microorganismi isolati con maggiore assiduità nelle sepsi intracraniche indotte da sinusite, e inoltre sono stati recuperati da empiemi intracranici e orbitali nel 50% dei casi. Considerando il potenziale di diffusione metastatica, le infezioni testa-collo e le sinusiti arrecate dai batteri del SAG richiedono un controllo aggressivo.

Adesso entriamo più nel dettaglio delle malattie associati ai batteri del SAG, a partire dalle endocarditi, che sono state ben documentate; la batteriemia da parte di questi microorganismi può essere dovuta alle endocarditi batteriche, o può essere la causa. Si stima che i membri del SAG rappresentino tra il 3% e il 15% degli streptococchi isolati da pazienti con endocardite. La tendenza di questi patogeni a generare pus coopera a complicazioni come ascessi miocardici e metastatici, che però non si riscontrano in tutti gli individui. Le endocarditi sono connesse a una valvola cardiaca anomala o a una protesi valvolare, malgrado l’esatto meccanismo sia ignoto. La capacità dei ceppi del SAG di aderire alle cellule dell’epitelio boccale e di legarsi alla fibronectina può contribuire alla loro patogenicità nelle endocarditi.

Passando alle infezioni del sistema nervoso centrale, è opportuno rimarcare che i batteri del SAG sono notevolmente associati con gli ascessi cerebrali e sono stati isolati in una percentuale di casi che va all’incirca dal 50% all’80%; c’è da dire che S. intermedius rappresenta il membro isolato più frequentemente in questa tipologia di ascessi. I fattori che comportano tale malattia includono i difetti cardiaci congeniti, le infezioni orali, sinusiti, otiti, epatopatie e trauma diretto. Raramente i membri del SAG possono causare meningiti, che spesso sono precedute da trauma o infezione purulenta in un altro sito. La batteriemia transiente o persistente spesso evolve in ascessi epidurali della spina dorsale, e il drenaggio chirurgico è un fattore prognostico critico per un controllo efficace degli ascessi del midollo spinale.

Dal momento che i microorganismi del SAG sono commensali del tratto intestinale, capita che siano implicati in infezioni della cavità addominale, tra cui ascessi epatici, pelvici e subfrenici (al di sotto del diaframma), peritoniti, appendiciti e colangiti (infiammazioni delle vie biliari). L’impiego di farmaci antibiotici che hanno un effetto minimo o nullo sui batteri del SAG (a scopi profilattici e terapeutici riguardanti la cavità addominale) è stato messo in relazione con l’insorgenza di infezioni da parte di questi microorganismi. Più specificatamente, il metronidazolo da solo, o combinato con la gentamicina, comporta la trasformazione di questi batteri da commensali a patogeni, verosimilmente a causa della soppressione di microorganismo competitivi, come Bacteroides o Fusobacterium. Comunque, infezioni addominali dovute ai membri del SAG possono verificarsi dopo gli interventi chirurgici all’addome, soprattutto se gli antibiotici profilattici non colpiscono tali patogeni.

Le specie che vengono individuate più abitualmente nelle infezioni addominali sono S. anginosus e S. constellatus.

Un ulteriore sito dell’organismo in cui vivono i batteri del SAG è l’orofaringe, di conseguenza l’aspirazione di essi può condurre a polmonite, seguita da complicazioni polmonari come ascessi polmonari, empiema pleurico o entrambe. Queste possono essere parzialmente legate all’abilità dei batteri di attraversare le barriere tissutali e raggiungere così i tessuti adiacenti. I fattori predisponenti alle complicazioni polmonari sono il sesso maschile, polmoniti precedenti, alcolismo, tumore ed eventualmente fibrosi cistica o malattia polmonare ostruttiva cronica. La gestione delle infezioni polmonari da batteri del SAG richiede spesso un’operazione chirurgica. Anche nelle infezioni del tratto respiratorio S. anginosus e S. constellatus sono le specie identificate in maggior misura.

Prima di concludere l’argomento patogenesi, sarebbe interessante descrivere il caso di un uomo di 66 anni affetto da cancro metastatico del pancreas in terapia con FOLFIRINOX (un insieme di farmaci chemioterapici che comprende Leucovorin, Fluorouracile, Irinotecano e Oxaliplatino). Il paziente sviluppò tossicità gastrointestinale e neutropenia (diminuzione del numero dei granulociti neutrofili), che obbligarono una riduzione del 25% della dose dei farmaci dopo due cicli. Al terzo ciclo i medici aggiunsero il Pegfilgrastim, un farmaco in grado di ridurre la durata della neutropenia, in quanto contiene il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).  La settimana che seguì il quarto ciclo, l’uomo ebbe due episodi di febbre che richiesero una visita al dipartimento di emergenza, dalla quale non si evidenziò alcuna infezione o neutropenia. Un esame con tomografia computerizzata mostrò una regressione del 20-30% della massa tumorale, lesioni epatiche stabili e ipodensità splenica periferica coerente con infarti della milza. Dopo il settimo ciclo di terapia, il paziente presentava confusione, emianopsia omonima (perdita del campo visivo che interessa le due metà destra o sinistra degli occhi) e afasia di Broca (perdita della capacità di esprimere il linguaggio). Una risonanza magnetica del cervello rivelò delle lesioni ad anello crescenti nella regione occipitale sinistra, con stravaso di plasma dai capillari (edema vasogenico) compatibile con la presenza di ascessi (Fig. 3).

Il paziente venne portato in sala operatoria, dove fu sottoposto a drenaggio neurochirurgico che portò alla luce un liquido purulento; su questo venne eseguito un esame colturale, che risultò positivo per S. anginosus. Colture di batteri anaerobi e di miceti erano negative, come anche l’analisi molecolare per Toxoplasma gondii. A questo punto i medici lo trattarono con tre antibiotici, ossia vancomicina, ceftriaxone e metronidazolo. Alla terza indagine con tomografia computerizzata si notarono ascessi aggiuntivi al fegato e alla milza (Fig. 4), una crescita nelle dimensioni della massa pancreatica con invasione della parete gastrica adiacente e della milza, e un ispessimento della parete del colon ascendente.

Il drenaggio dell’essudato splenico confermò la presenza di S. anginosus, e anche l’essudato epatico svelò cocchi Gram-positivi coerenti con lo stesso batterio (Fig. 5). Le emocolture rimasero sempre negative, un ecocardiogramma transtoracico con microbolle si rivelò negativo per l’endocardite. Il paziente fu colpito da convulsioni intermittenti e il suo deterioramento neurologico continuò, malgrado la terapia antibiotica. Venne sottoposto alle cure per malati terminali e morì nove mesi dopo la diagnosi.

È abbastanza insolito che S. anginosus provochi infezioni disseminate con ascessi simultanei in tre organi separati. Poiché il paziente non aveva alcuna lesione orale e non aveva subito interventi chirurgici dentali durante il trattamento, è verosimile che l’intestino fosse l’origine di tutto. I tipici effetti collaterali del regime FOLFIRINOX (come neutropenia, infiammazione e distruzione delle mucose) potrebbero aver facilitato il trasporto della flora intestinale e la conseguente batteriemia, che ha condotto alla disseminazione del microorganismo al cervello, alla milza e a fegato. Forse gli attacchi febbrili insorti dopo il quarto ciclo della terapia erano un segno della batteriemia e sono avvenuti in un momento coincidente con la riduzione del tumore.

Metodi di identificazione

Il riconoscimento dei batteri del SAG si fonda specialmente su metodiche molecolari, essenziali sia per identificare i gruppi di streptococchi viridanti, rilevanti a livello clinico, sia per differenziare le varie specie. Nella reazione a catena della DNA polimerasi (PCR), i bersagli includono il gene codificante per l’RNA ribosomiale 16S (16S rRNA), la sequenza di DNA spaziatore intergenico localizzata tra 16S e 23S rRNA, il gene tuf (fattore di elongazione Tu), il gene rpoB (subunità beta dell’RNA polimerasi batterica) e il gene groEL (chaperon molecolare per il ripiegamento proteico). Gran parte delle tecniche molecolari necessitano sia dell’amplificazione che del sequenziamento delle regioni target, e ciò comporta che tali metodi diventano non idonei per le analisi di routine. Inoltre, gli streptococchi viridanti sono in grado di scambiare liberamente materiale genetico all’interno della stessa specie o tra specie differenti. La conseguenza di questo fenomeno è che la classificazione tassonomica degli streptococchi viridanti e l’identificazione delle specie richiedono un lavoro più arduo. Al contrario, i metodi basati sulla spettrometria di massa, come il MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption/ionization–time-of-flight) sono più veloci, più affidabili ed economicamente più vantaggiosi per l’identificazione dei membri del SAG. Tuttavia, l’accertamento al livello delle specie rimane comunque laborioso.

In un lavoro pubblicato su Journal of Clinical Microbiology, nel 2006, Liang-Chun Liu et al. progettarono una coppia di oligonucleotidi sulla base delle sequenze streptococciche groESL, allo scopo di distinguere i batteri del SAG da altri membri di gruppi di streptococchi viridanti. I ricercatori utilizzarono i seguenti ceppi batterici: S. pyogenes, S. agalactiae, S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius, S. sanguis, S. gordonii, S. bovis, S. oralis, S. mitis, S. pneumoniae, e S. dysgalactiae sottospecie equisimilis. In aggiunta a ciò, impiegarono anche 40 isolati clinici provenienti dal laboratorio di batteriologia dell’Ospedale Universitario di Taiwan.

La PCR risultò specifica per il SAG, ad eccezione dello S. dysgalactiae sottospecie equisimilis. Gli isolati che vennero identificati come appartenenti al SAG mediante il sequenziamento di 16S rRNA generavano dei prodotti di 742 paia di basi (bp). Gli isolati di S. dysgalactiae sottospecie equisimilis formavano dei prodotti aspecifici di 361 bp (Fig. 6).

La sequenza dell’amplicone non specifico di 361 bp venne comparata con le sequenze presenti nel database GenBank, e la corrispondenza più vicina si ottenne con la subunità beta della DNA girasi di S. pyogenes.

Al fine di diversificare ulteriormente le specie del SAG (S. anginosus e S. constellatus), i ricercatori ricorsero ai polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione (RFLP), e digerirono i prodotti di PCR di 742 bp con due enzimi di restrizione, ossia XbaI e BsmI. I risultati furono due frammenti di 138 bp e 640 bp per S. constellatus, e due frammenti di 151 bp e 591 bp per S. anginosus (Fig. 7).

La tecnica RFLP può essere usata come test di conferma per la distinzione dello S. anginosus e la differenziazione tra S. anginosus e S. constellatus.

Terapia

Le infezione dovute ai batteri del SAG rispondono bene al trattamento con penicillina G e cefalosporina; in aggiunta a ciò, la minima concentrazione inibente (MIC) di penicillina G di molti di questi microorganismi è meno di 0,125 μg/mL, e solo in alcuni ceppi occasionali è maggiore di 1,0 μg/mL. La potenziale resistenza ai due antibiotici si verifica in seguito al trasferimento orizzontale dei geni tra gli streptococchi. In un lavoro del 2014, pubblicato su Annals of Laboratory Medicine, fu investigata la suscettibilità a diversi antibiotici nei vari gruppi di streptococchi viridanti. Per quanto riguarda i membri del SAG, su un totale di 290 isolati la penicillina risultò essere efficace, con l’1,7% dei ceppi che si mostrava resistente e il 4,5% che presentava una resistenza intermedia. Circa il 2% e l’1% esponevano rispettivamente una robustezza totale e parziale alle cefalosporine di terza generazione. Tuttavia, una grossa mole di isolati (il 55,8%) rimaneva stabile se esposta alla tetraciclina. Dei 166 isolati identificati come S. anginosus, 161 erano suscettibili alla penicillina, mentre 103 tolleravano la tetraciclina. Dei 74 degli isolati appartenenti alla specie S. constellatus, 68 erano sensibili alla penicillina. Infine, dei 50 isolati di S. intermedius, la penicillina era efficiente su 43 di essi.

Nonostante molti ceppi del SAG siano abbastanza resistenti agli amminoglicosidi, può essere utile l’aggiunta di un beta-lattamico; per il trattamento delle endocarditi causate dai membri del SAG, è conveniente impiegare un amminoglicoside e un beta-lattamico insieme, soprattutto per i ceppi aventi delle MIC intermedie. L’aumento occasionale delle MIC relative alla penicillina G suggerisce che la combinazione di questo antibiotico con la gentamicina (un amminoglicoside) può essere considerato per la cura delle endocarditi, anche se è possibile usare dosi più alte di penicillina o vancomicina.

Per quanto concerne le cefalosporine, il cefepime, il cefotaxime e il ceftriaxone sono quelle migliori dal punto di vista dell’efficacia e dello spettro d’azione per la copertura approssimativa dei pazienti a rischio di batteriemie da streptococchi.

Fonti

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• http://thunderhouse4-yuri.blogspot.com/2010/12/streptococcus-anginosus-group.html
• https://www.tgw1916.net/Streptococcus/anginosus.html