Spiegato il meccanismo di resistenza dell’HIV ai farmaci anti-integrasi

Lo stato dell’arte

Recenti studi hanno spiegato il meccanismo con il quale si forma la resistenza dell’HIV ai farmaci anti-integrasi.

Con gli avvenimenti e l’attenzione attuale che circola sui virus è bene prima di trattare la recente scoperta, fare un piccolo excursus su come funzionino gli antivirali in genere.

Gli antivirali come tutti i farmaci sono piccole molecole che vanno a colpire alcuni specifici target molecolari del virus e quindi a bloccare il ciclo vitale di quest’ultimo.

Ciclo virale

In quanto parassiti i virus non possono vivere al di fuori dell’ambiente cellulare. Così il loro ciclo vitale si svolge dentro la cellula e si può così suddividere:

fase di aggancio o legame con i recettori cellulari da parte del virus;
penetrazione nella cellula;
replicazione del materiale genetico (DNA o RNA) che porta ad una fase d’assemblaggio del materiale virale;
lisi della cellula ospite con conseguente rilascio nell’ambiente circostante dei viroidi maturi e pronti ad infettare altre cellule.

Ogni aspetto del ciclo sopra descritto è regolato da una serie di molecole che sono tutte potenziali target dei farmaci.

Molti degli antivirali (ma non tutti) sono degli analoghi nucleosidici che sfruttando il mimetismo molecolare agiscono sul patogeno. Ovvero, molti farmaci presentano una struttura chimica tale da eludere gli enzimi virali e quindi bloccare il ciclo di riproduzione.

Esistono diverse tipologie di farmaci anti-HIV

Un classe molto importante sono gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTI), molecole che vanno a colpire la DNA-polimerasi. Questi farmaci infatti, si intercalano sul sito attivo dell’enzima virale bloccandone la funzionalità.

Un’altra classe molto diffusa nel trattamento dell’HIV sono gli inibitori della proteasi. Si tratta di molecole simili ai peptidi e bloccano il clivaggio dei complessi proteici virali durante l’assemblaggio virale.

Inibitori dell’integrasi

Gli inibitori delle integrasi colpiscono l’integrasi virale, ossia l’enzima deputato ad incorporare il DNA patogeno all’interno della cellula ospite.

Questo porta a costituire un intasoma (un complesso DNA-proteico che permette la trascrizione del materiale genetico patogeno dentro la cellula ospite).

Foto 1- Nell’immagine viene raffigurato un intasoma; nella parte alta dell’immagine viene raffigurato in DNA virale, mentre nella parte bassa più chiara, viene evidenziato il DNA dell’ospite.

Per ultimi ma non per questo meno importanti, troviamo le classi degli inibitori di fusione che arrestano l’ingresso del capside virale nella cellula ospite.

La resistenza dell’HIV

Come per i batteri, anche i virus sono in grado di creare delle resistenze ai farmaci e dar luce a nuovi ceppi. Questo perché i viroidi subiscono delle mutazioni puntiformi sull’intero genoma.

Queste mutazioni conferiscono cambiamenti strutturali al target del farmaco, abbassando a sua volta la sua capacità terapeutica. Oggi sono disponibili numerosi farmaci che aiutano a controllare l’infezione da HIV. Nelle terapie sono ampiamente usati quei farmaci che agiscono sull’integrasi. Ci sono quattro farmaci all’interno di questa famiglia di farmaci: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e bictegravir.

Funzionano tutti legandosi con l’integrasi dell’HIV, per impedirgli di inserire le informazioni genetiche del virus nel DNA nelle cellule umane. Una volta integrato, il virus può diventare latente, garantendosi l’evasione cellula infetta al rilevamento del sistema immunitario.

Sebbene questi farmaci siano altamente risolutivi, nel tempo il virus può sviluppare una resistenza, che comporta una riduzione dell’efficacia terapeutica sui pazienti affetti.

Svelato il meccanismo della resistenza dell’HIV

Erano ampiamente noti nella letteratura scientifica i meccanismi di resistenza del virus dell’AIDS, sulle proteine quali la trascrittasi inversa e le proteine di fusione. Invece, non era stato ancora delucidato il processo chimico che conferisce la resistenza del virus nei confronti dell’integrasi.

Grazie alla ricerca del Crick and Dana-Farber Cancer Institute di Londra è stato possibile comprendere il meccanismo che conferisce all’HIV la resistenza ai farmaci inibitori dell’integrasi di seconda generazione.

I ricercatori, esplorando la struttura dell’enzima virale, hanno compreso come strutturalmente l’integrasi sia molto simile ad un antenato dell’HIV. Gli stessi ricercatori poi, hanno usato la microscopia crioelettronica (gli elettroni, interagendo con il campione, hanno dato la possibilità ai ricercatori di creare immagini dettagliate del complesso farmaco–enzima).

La proprietà insolita dei farmaci anti-integrasi consiste nell’interagire con gli ioni metallici presenti sul sito catalitico, il che comporta la formazione di legami forti con il sito attivo dell’enzima virale, condizione che blocca di fatto l’attività enzimatica.

Purtroppo si è scoperto che l’HIV può alterare sottilmente l’ambiente chimico dei metalli, riducendo la forza del legame tra il farmaco e l’integrasi.

Questa condizione così creata causa una perdita d’affinità nel complesso farmaco-enzima, portando il virione alla resistenza del trattamento terapico. L’indebolimento del legame molecolare è causato da un effetto combinatorio di mutazioni genetiche puntiformi e una perdita di acqua dentro il sito attivo.

L’attuale terapia dell’HIV

La maggior parte dei regimi terapeutici prevedono l’uso di due o tre farmaci appartenenti a classi diverse, come ad esempio la somministrazione contemporanea d’inibitori nucleosidici, associati agli inibitori di proteasi ed integrasi, contro l’infezione.

L’uso dei tre farmaci rispetto alla monoterapia o alla duplice, presenta infatti vari vantaggi, dando la possibilità di contrastare il virus su più fronti durante tutto il suo ciclo vitale.

L’uso di combinazioni farmacologiche contro l’HIV ha portato allo sviluppo della terapia soprannominata HAART (anti-retrovirale ad alta efficienza).

Questa terapia è in grado di controllare l’infezione dell’HIV abbassando la carica virale ed impedire quindi la progressione dell’AIDS. L’HAART purtroppo non è una facile terapia e non sempre conferisce quei benefici terapeutici tanto sperati da pazienti, medici e ricercatori.

La buona notizia è che l’aver finalmente visualizzato la precisa struttura del sito attivo nel quale i farmaci si legano all’integrasi, potrà favorire l’industria nella progettazione di farmaci più efficaci, migliorando la vita di milioni di persone affette dall’HIV.