Quando il microbiota aiuta l’insorgenza del tumore al polmone

Louis Pasteur diceva: “Il microbo avrà l’ultima parola”

Sappiamo che i batteri furono i primi esseri viventi sulla terra, che in grado di sopravvivere praticamente in qualunque condizione ed in qualunque ambiente, fuori e dentro di noi, sappiamo anche che, in rapporto all’uomo, ci sono quelli “buoni” e quelli “cattivi”… Sappiamo molto, certo, ma pare che molto ci sia ancora da scoprire riguardo ai batteri. Infatti, sapevate che i batteri sono strettamente connessi allo sviluppo non solo di patologie infettive, ma anche di tumori? Inoltre, avreste sospettato che piccoli organismi abitassero non solo la nostra pelle o la nostra bocca e l’intestino, ma anche il polmone?

Il tumore del polmone

Recentemente è stato messo in evidenza il fatto che alcuni di questi microrganismi commensali (microbiota) potrebbero promuovere un’infiammazione a livello polmonare e che questo evento a loro volta porterebbero ad una promozione del tumore al polmone.

Di che cosa stiamo parlando?

Il tumore ai polmoni è tra i cinque tumori più frequentemente diagnosticati In Italia e nel mondo (figura 1) sia tra gli uomini che tra le donne. Si può sviluppare nelle cellule bronchiali, nei bronchioli e/o negli alveoli.

E’ classificato in due tipologie basandosi sulla grandezza delle cellule al microscopio: tumore polmonare “a piccole cellule” e “non a piccole cellule”, secondo la nomenclatura anglosassone rispettivamente SCLC (small cell lung cancer) e NSCLC (non-small cell lung cancer). A questa seconda categoria appartengono l’85% dei tumori al polmone, tra cui adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a cellule larghe.

Di qualunque tipo di tumore polmonare si tratti, rimane uno dei più difficili da sconfiggere. Certamente si è riusciti a capirne l’insorgenza, i fattori di rischio, i meccanismi molecolari e cellulari alla base della sua progressione, inoltre negli ultimi anni sono state sviluppate terapie sempre più specifiche per alcuni sottotipi genetici di adenocarcinoma in particolare. Purtoppo però, nonostante tutti gli sforzi compiuti dal mondo scientifico, resta ancora uno dei serial killer più letali.

Polmone e microbiota

Fino al 2016 si pensava che il tessuto polmonare sano fosse “sterile”, cioè privo di batteri. Oggi invece si sa che il tratto respiratorio, proprio come altri tessuti mucosali (per esempio l’intestino) è colonizzato da un insieme eterogeneo di popolazioni batteriche, microorganismi commensali che convivono con l’uomo senza danneggiarlo, prendendo il nome di microbiota (dal greco micròs “piccolo’ e biòs “vita”). In effetti, il tessuto polmonare è in costante contatto con l’ambiente esterno tramite il respiro e quindi in costante contatto con differenti microrganismi.

Sappiamo anche che il microbiota polmonare plasma la risposta immunitaria in questa sede e dunque è responsabile di omeostasi e/o patologie. Quindi, cambi in queste comunità microbiche possono essere associate a gravi patologie polmonari, come ad esempio asma, fibrosi cistica, o tumori.

Queste sono spesso aggravate da infezioni polmonari, causate da microorganismi che, a differenza dei simbionti, sono riconosciuti dal sistema immunitario come patogeni e che causano una grave risposta infiammatoria, dovuta principalmente al ruolo della prima linea di difesa del nostro organismo costituita dall’attivazione di macrofagi e neutrofili.

Allora il microbiota, promuovendo l’infiammazione, può diventare alleato nella promozione del tumore al polmone.

Polmone e sistema immunitario

È stato anche dimostrato che il sistema immunitario presente nel tessuto polmonare regola l’omeostasi orchestrando la risposta immunitaria in questa sede e sorvegliando il polmone dall’attacco di microrganismi patogeni.

L’immunità polmonare è mantenuta stabile da un network di cellule immunitarie residenti che interagiscono costantemente con il tessuto circostante. Una disregolazione della risposta immunitaria in questa sede è responsabile dal passaggio da uno stato di salute ad uno stato d’infiammazione.

In questa situazione, non essendo più mantenuta l’omeostasi, tra l’altro costantemente disturbata dall’ambiente esterno, si ha l’insorgenza di patologie a carico del tratto respiratorio.

Sistema immunitario, microbiota e tumore al polmone

Oramai è ben noto che lo sviluppo del tumore ai polmoni è caratterizzato da infiammazione cronica del tessuto e da un accumulo di sostanze pro-infiammatorie rilasciate proprio da una risposta immunitaria cronica, dunque da una disregolazione della risposta immunitaria.

In uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell a gennaio di quest’anno, un gruppo di ricercatori di Cambridge ha sottolineato proprio l’interazione che intercorre tra il microbiota e lo sviluppo di tumore al polmone dovuto da un’alterata risposta immunitaria.

I ricercatori hanno usato topi geneticamente ingegnerizzati come modello che, non solo imita fedelmente le caratteristiche genetiche e istopatologiche della malattia umana, ma che consente di studiare la complessa interazione tra il microbiota ed il sistema immunitario nell’ambito dello sviluppo del cancro al polmone.

In particolare, hanno dimostrato che il microbiota commensale è associato alla crescita tumorale e correla un aumento dell’infiammazione a livello polmonare, tale infiammazione attiva una particolare popolazione di linfociti T maggiormente presente nei tessuti mucosali (intestino, pelle e polmone), detti gdTcell (linfociti T non convenzionali con un particolare recettore in grado di attivarsi in seguito al riconoscimento di fosfoantigeni ed svolgono un ruolo importante durante le risposte infiammatorie e non solo). Queste cellule in tali condizioni producono molecole in grado di promuovere l’infiammazione e la crescita tumorale.

Lo schema del meccanismo secondo il quale il microbiota, promuovendo l’infiammazione può diventare alleato nella promozione del tumore al polmone, è spiegato in figura 2.

Tutte queste scoperte aiutano il mondo scientifico a sviluppare strategie terapeutiche sempre più mirate e speriamo che grazie allo studio dei batteri e alla comprensione del Sistema immunitario, si possano capire e curare anche patologie che ancora oggi spaventano.

Bibliografia

• Jin C, Lagoudas GK, Zhao C, Bullman S , Bhutkar A, Hu B⁵, Ameh S, Sandel D, Liang XS, Mazzilli S, Whary MT, Meyerson M, Germain R, Blainey PC, Fox JG, Jacks T. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. 2019; Feb 21;176(5):998-1013.e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.040. Epub 2019 Jan 31.
• Herbst R.S., Morgensztern D., Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018; 553: 446-454
• Dickson R.P., Erb-Downward J.R., Martinez F.J., Huffnagle G.B. The Microbiome and the Respiratory Tract. Annu. Rev. Physiol. 2016; 78: 481-504
• Marsland B.J., Gollwitzer E.S. Host-microorganism interactions in lung diseases. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14: 827-835.
• Clare M. Lloyd, and Benjamin J. Marslan . Lung Homeostasis: Influence of Age, Microbes, and the Immune System. Immunity Review. 2017. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.005