Nuovi potenziali agenti antitumorali: lipopeptidi prodotti da Bacillus subtilis

Il cancro è una patologia in continuo aumento e con un tasso di sopravvivenza media molto basso. Per questo motivo oggi è importante ricercare dei nuovi agenti antitumorali, che possano eliminare le cellule cancerose, evitare le metastasi e alleviare il dolore causato dalla presenza della massa tumorale.

Recentemente dei composti prodotti dal batterio Bacillus subtilis hanno suscitato un grande interesse in campo medico, poiché presentano delle proprietà antitumorali, oltre alle proprietà antimicrobiche, antibatteriche e antivirali. Tali composti sono i lipopeptidi (LP).

Struttura e caratteristiche dei lipopeptidi

I lipopeptidi sono formati da una porzione peptidica legata ad una coda lipidica e questo gli conferisce una proprietà anfifilica. Essi mostrano un’ampia varietà di attività biologiche, antifungine, antinfiammatorie, antitumorali, antivirali e anti-piastriniche.

Sono solitamente sintetizzati attraverso un’aggiunta sequenziale di residui di amminoacidi. Inoltre hanno un’organizzazione modulare che è formata da moduli di inizio, allungamento e terminazione.

Tra quelli prodotti dal genere Bacillus si sono distinte quattro famiglie principali: kurstakin, surfattine, iturine e fengicine. Ogni famiglia condivide le stesse caratteristiche strutturali, in base all’organizzazione della porzione peptidica o della coda degli acidi grassi. I ceppi del gruppo B. subtilis producono surfattine, iturine e fengicine, mentre i kurstakin sono prodotti dai ceppi di B. thuringiensis.

*Figura 1 – Lipopeptidi prodotti da Bacillus subtilis [Fonte: researchgate.net]*

Principali attività dei lipopeptidi

Per ogni famiglia di LP, la produzione di composti è regolata principalmente da fattori ambientali come fonti di carbonio, disponibilità di ossigeno, pH e temperatura. Temperature calde (≥37 ° C) e condizioni anaerobiche aumentano la produzione di surfattine. Mentre le temperature più basse (25–37 ° C) favoriscono i metaboliti della famiglia delle fengicine e delle iturine.

Le iturine e le fengicine sono principalmente note per la loro forte attività antifungina, rivolta verso diversi funghi patogeni.
Invece, le surfattine mostrano principalmente attività antivirali e antibatteriche. Alcune surfattine sono in grado di controllare importanti piante fungine e patogeni umani come Candida albicans.

I lipopeptidi svolgono la loro attività antimicrobica destabilizzando la membrana plasmatica tramite la formazione dei pori, che portano alla morte cellulare dei microbi bersaglio. La loro attività antivirale, invece, è il risultato di una simile disintegrazione dell’involucro bi-lipidico dei virioni.

Gli LP hanno molte altre funzioni biologiche ed ecologiche. Sono anche noti per influenzare dei meccanismi metabolici come la formazione di biofilm, la motilità, la virulenza e la difesa delle piante. Per tale motivo non sorprende che l’interesse industriale per questa gamma di composti sia in continua crescita. In particolare le surfattine e le iturine hanno attirato una forte attenzione in campo biotecnologico e farmaceutico come antibiotici e agenti antitumorali.

Effetto della surfattina sulle cellule tumorali

La surfattina è il lipopeptide più ampiamente studiato derivante da B. subtilis. Ha la capacità di indurre citotossicità contro molti tipi di cancro come tumori della mammella e del colon, leucemia ed epatoma. Attraverso uno studio sperimentale (Yuan-Seng et al.) è stato visto che il trattamento con surfattina può inibire la progressione del cancro mediante inibizione della crescita, arresto del ciclo cellulare, apoptosi e arresto delle metastasi.
Essa è in grado di disattivare delle vie di segnalazione della sopravvivenza cellulare e in tal modo riesce ad inibire la vitalità delle cellule tumorali.
Può anche regolare le proteine regolatrici del ciclo cellulare, che sono fondamentali per bloccare la proliferazione delle cellule cancerose.

Meccanismi coinvolti nell'attività antitumorale della surfattina — *Figura 2 – Meccanismi coinvolti nell’attività antitumorale della surfattina [Fonte: researchgate.net]*

Inibizione di metastasi tumorali

Nel 2013 è stata studiata l’attività antitumorale della surfattina su un’ampia gamma di linee cellulari cancerose, incentrando l’attenzione sulla sua azione inibitoria nei confronti delle metastasi tumorali (Park et al.). La morte cellulare programmata mediata da questo lipopeptide è principalmente causata dall’induzione dell’apoptosi e rappresenta una strategia promettente per il trattamento del cancro (Sergeev, 2005).
Il suo alto effetto citotossico contro le cellule tumorali può essere dovuto alla sua origine e alle variazioni nei metodi di coltivazione, isolamento e purificazione. Tuttavia, numerosi studi sono ancora in corso per indagare, in maniera più specifica, sui meccanismi che sono alla base di questo agente antitumorale.

È stato anche studiato l’effetto inibitorio della surfattina, o di biosurfattanti simili ad essa, contro la crescita di alcuni tipi di cancro come il carcinoma epidermoide orale umano, il cancro del pancreas e il melanoma del ratto. Si è scoperto che il lipopeptide simile alla surfattina causa citotossicità contro questa tipologia di tumori dopo 24 ore di esposizione (Liu X. et al., 2010).

Oltre ad inibire la progressione del cancro, questo lipopeptide ha anche un potenziale nella cura delle malattie del sangue, come prevenire l’aggregazione piastrinica e migliorare la fibrinolisi, attraverso la diffusione facilitata di agenti fibrinolitici (Lim et al. 2005 ). Mostra grandi vantaggi rispetto ad altri agenti trombolitici disponibili a causa dei suoi minori effetti collaterali e del potenziale di utilizzo a lungo termine.

Iturina e cancro al seno

Il cancro al seno è il tumore maligno più comune nelle donne di tutto il mondo, rappresentando il 25,1% di tutti i tumori.
Nella terapia del carcinoma mammario metastatico, l’agente terapeutico più utilizzato è il Docetaxel. Tuttavia, molte cellule tumorali sviluppano una resistenza intrinseca al farmaco, per cui recentemente sono stati condotti degli studi per scoprire nuovi approcci terapeutici, con il fine di evitare la chemioresistenza.

Zhao et al. hanno dimostrato che l’iturina, prodotta da B. subtilis, ha un potenziale effetto inibitorio sul cancro al seno, sull’adenocarcinoma alveolare, sul carcinoma renale e sull’adenocarcinoma del colon.

In particolare, mediante saggio convenzionale, si è dimostrato che il trattamento con Iturina A e Docetaxel ha soppresso in modo significativo la formazione di colonie tumorali, che risultavano diminuite rispetto al controllo. I risultati di questo studio costituiscono un nuovo approccio efficace per superare la chemioresistenza e l’insensibilità ad alcuni farmaci antitumorali.

Inoltre l’iturina presenta anche un potenziale promettente nell’inibire la leucemia mieloide cronica, causando simultaneamente apoptosi e inibizione dell’autofagia. Ma attualmente, sono disponibili solo pochi studi che dimostrano tale ipotesi (Wang et al. 2007 ).

Conclusioni e prospettive

Surfattina e iturina rappresentano una classe unica di molecole farmacologicamente attive. Tuttavia per rivendicare completamente le loro proprietà antitumorali, sono necessarie ulteriori convalide mediante esperimenti in vivo.
Ma promettenti sforzi verso l’applicazione di questi prodotti naturali nel settore dell’oncologia sono in corso.
E’ possibile,quindi, inibire la vitalità di cellule tumorali e contrastare lo sviluppo di metastasi?
Sicuramente la surfattina e l’iturina hanno aperto una nuova frontiera per contrastare il cancro, la chemioresistenza ed evitare che i pazienti abbiano una scarsa risposta clinica.