Halicin: nuovi antibiotici grazie all’intelligenza artificiale

Negli ultimi anni gli studiosi si sono affidati alle capacità di una “rete neurale tecnologica” per riconoscere, isolare e sperimentare nuove molecole. Il lavoro dell’Intelligenza Artificiale (I.A) ha portato all’identificazione di “Halicin“, battericida in grado di uccidere un gran numero di ceppi patogeni. Tra questi anche quelli che hanno mostrato farmaco-resistenza agli antibiotici già noti e che per questo, secondo l’OMS, necessitano urgentemente di nuovi trattamenti.

I nuovi ambiti applicativi dell’Intelligenza Artificiale

In termini pratici I.A. è un sistema informatico programmato per avere le stesse caratteristiche razionali della mente umana, solo che lavora più velocemente.

Esso rappresenta uno strumento sempre più indispensabile in medicina poiché offre un notevole risparmio di tempo, investimenti e risorse. Recentemente sembra aver sostituito le comuni metodiche di screening per lo studio di nuovi farmaci. I vantaggi sono molteplici: rapidità, azzeramento dei costi ed accuratezza nel lavoro di analisi e valutazione.

Inoltre, a differenza delle tecniche convenzionali, il sistema riesce ad identificare simultaneamente un numero elevato di molecole ed assicura un alto tasso di precisione nella previsione di tutte le funzionalità del composto individuato. In sintesi: sperimentando virtualmente la sostanza si riduce a priori il margine di errore nell’utilizzo della stessa e se ne aumentano eventualmente gli ambiti applicativi.

Il nuovo antibiotico

E dunque è Halicin (Figura 1) l’antibiotico identificato dal sistema I.A. del MIT (Massachusetts Institute of Technology). Ma non si tratta affatto di un nuovo farmaco. Halicin è una molecola già nota da un pezzo alla comunità scientifica come inibitore dell’enzima JNK, regolatore di numerose funzioni all’interno della cellula. In precedenza la si è anche sperimentata come possibile cura per il diabete. Allora perché si parla di una nuova scoperta?

La risposta è semplice: fino ad ora Halicin non è mai stata stata considerata un antibiotico. La nuova funzionalità è stata per l’appunto scoperta dal sistema di I.A.

halicin structure — *Figura 1 – Formula di struttura. Lo scheletro di base di Halicin è unico e differente da quello di qualsiasi altro antibiotico noto.*

La rete neurale artificiale ha ottenuto il nuovo antibiotico in silico, cioè tramite una simulazione matematica (Figura 2). L’idea di base era quella di combattere i batteri super resistenti, partendo dal modello principe di questa categoria: Escherichia coli. Per riuscire nell’intento i ricercatori hanno utilizzato un super PC programmato col fine di trovare una sostanza, tra quelle più promettenti, in grado di avere un effetto inibitorio sulla crescita di E. coli.

Modelli top-down e bottom-up

Per la fase di “addestramento” I.A. ha avuto accesso ad una libreria di farmaci della FDA (Food and Drug Administration), composta da 1.760 molecole con struttura e funzioni differenti tra loro, implementata poi con altre 800 molecole di natura vegetale, animale e microbica, tutte con note proprietà antibatteriche.

In seguito alla programmazione il sistema ha iniziato la ricerca di un antibiotico efficace vagliando atomo per atomo le sostanze presenti nel database Drug Repurposing Hub, contenente circa 6.000 molecole in fase di studio.

La macchina non aveva informazioni, in forma di algoritmi, relative a tali sostanze.

Dopo aver analizzato l’insieme di molecole, I.A. ne ha appreso automaticamente la struttura, mappandole poi in vettori continui che successivamente ha studiato ed ha associato all’utilizzo più consono. Secondo questo sistema, Halicin è un potente antibiotico ad ampio spettro, efficace non solo contro E. coli.

Novità scientifiche

Il lavoro di ricerca ideato e portato avanti dal team di Jim Collins, esperto di bio-ingegneria del MIT, e pubblicato sulla rivista scientifica “Cell”, rappresenta una novità assoluta in questo campo.

La previsione di I.A. sulle funzioni molecolari è infatti molto accurata e difficilmente contrastabile perché non influenzata da dati empirici o da un background di nozioni impartite. Tant’è vero che è già stato dimostrato che l’antibiotico selezionato funziona in modo impeccabile e che è difficile per i batteri sviluppare mutazioni di resistenza de novo.

I.A. ha isolato altre 8 molecole da impiegare come potenziali antibiotici ad ampio spettro, anch’esse strutturalmente distanti da quelli già in uso. Due di queste molecole sono state testate in vitro, mostrando una potente attività battericida su colonie di E. coli. Non si è registrata alcuna antibiotico-resistenza.

artificial screening — *Figura 2 – Screening. Nell’immagine sono messe a confronto, in termini di efficienza, le due metodologie utilizzate per testare i nuovi farmaci.* A sinistra è rappresentato, in maniera molto semplice, in che modo I.A. impara nuovi schemi molecolari atomo per atomo, riuscendo così a prevedere con un margine di errore minimo la funzione dell’intera molecola.

Efficienza dell’antibiotico Halicin

Per completare e validare il lavoro del super PC sono stati condotti esperimenti sia in vitro che in vivo:

in vitro la nuova molecola si è dimostrata efficace su quasi la totalità delle specie testate come Mycobacterium tuberculosis e Clostridium difficile. Anche gli Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi sono stati contrastati con successo. Un buon risultato con E. coli, che sviluppa resistenza batterica alla ciprofloxacina dopo circa tre giorni ma che non ne ha manifestata alcuna all’antibiotico Halicin dopo 30 giorni.

Unica eccezione: lo studio sulle colonie di Pseudomonas aeruginosa ha evidenziato un mancato effetto inibitorio sulla loro crescita. Probabilmente la caratteristica permeabilità di membrana di questa specie rappresenta un ostacolo all’azione del nuovo antibiotico.

in vivo il farmaco è stato risolutivo nel trattamento delle infezioni respiratorie causate da Acinetobacter baumannii, batterio che da sempre si presenta multi-resistente agli antibiotici. Per l’esperimento sono stati utilizzati modelli murini, ma non si esclude che la stessa efficacia possa essere dimostrata sugli uomini.

L’attività battericida di Halicin sembra essere dose-dipendente.

Meccanismo d’azione

Gli antibiotici non sono tutti uguali tra loro ma si distinguono in base alla modalità con la quale agiscono per bloccare/uccidere il patogeno.

Halicin si comporta come uno ionoforo ferro-chelante. La molecola aumenta la permeabilità della membrana cellulare allo ione metallico, dissipando il gradiente elettrochimico sotto forma di calore invece di indirizzarlo verso la catena di trasporto degli elettroni.

In questo modo impedisce il corretto flusso di protoni attraverso la membrana stessa, determinando una depolarizzazione. In seguito al blocco funzionale della membrana la cellula va incontro a morte cellulare per mancanza di energia.

Il mantenimento del gradiente protonico è infatti indispensabile per produrre ATP (in basso un video per un rapido riepilogo della fosforilazione ossidativa): quando si ha una perdita di potenziale il gradiente diminuisce e la cellula è impossibilitata a compiere questo lavoro di sintesi.

Per le cellule batteriche dotate di motilità questo si traduce anche come dissipamento della forza proton-motrice che consente il movimento dei flagelli. Se si altera il potenziale di membrana dell’organismo si avrà una riduzione della velocità di rotazione del motore con conseguente diminuzione della locomozione batterica e della biosintesi flagellare.

Video 1 – Respirazione cellulare aerobica. Ricordiamo che nelle cellule batteriche l’intero processo avviene a livello dei mesosomi, ovvero invaginazioni della membrana plasmatica ricche di proteine in forma libera e complessi enzimatici che intervengono nella sintesi di ATP.

Cosa ci riserverà il futuro?

Questo tipo di studio getta le basi per una progettazione innovativa dei farmaci. Aspetto rilevante visto che negli ultimi anni lo sviluppo di nuovi antibiotici è stato pressoché pari a 0. Nello specifico molti di quelli elaborati per far fronte alla problematica “farmaco-resistenza” non hanno comunque avuto successo.

Il modello computazione potrebbe dunque individuare nuove farmaco-molecole o nuove funzionalità di quelle già esistenti. In un futuro non molto lontano si potrebbe addirittura pensare di ottimizzare i composti a nostra disposizione tramite I.A. Ad esempio rendendoli estremamente selettivi.

Come sappiamo gli agenti patogeni differiscono dai microrganismi commensali che costituiscono la nostra flora tipica o normale (flora batterica intestinale, flora cutanea, etc.). Una grande conquista, quindi, quella di poter avere un antibiotico in grado di agire su di un solo batterio specifico, impedendogli di colpire quelli innocui e amici della salute.