Cutibacterium acnes: il batterio dell'acne

Cutibacterium acnes precedentemente nominato Propionibacterium acnes (P.acnes) è un batterio della cute umana, pleomorfo, lipofilo, anaerobio, Gram positivo e appartenente al phylum degli Attinomiceti. Questo batterio risiede nelle ghiandole sebacee di tutto il corpo umano, a stretto contatto con i cheratinociti e il suo ambiente elettivo di crescita è il sebo. Le zone in cui è maggiormente presente sono i follicoli della pelle del viso e della schiena.

*Figura 1 –* C.acnes, immagine scattata con microscopio a trasmissione elettrica (TEM) Ingrandimento: 23000X a 70mm. [Fonte: arifmudi.id]

Filotipi del batterio dell’acne

Attraverso approcci di tipizzazione con sequenza multilocus (MLST) basata su geni housekeeping è stato possibile suddividere Cutibacterium acnes in tre diversi filotipi:

Tipo I con IA e IB
Tipo II
Tipo III.

In termini di patogenicità, i tipi IA e III contengono i ceppi più virulenti associati allo sviluppo dell’acne vulgaris. Il tipo IB è considerato un batterio con effetto lieve nella formazione dell’acne e il tipo II è considerato commensale, coinvolto nell’omeostasi del microbiota follicolare e nella prevenzione dell’acne. La presenza di batteri di tipo II può impedire la crescita di altri filotipi virulenti di Cutibacterium acnes. Le pelli sane di giovani e anziani presentano una maggiore presenza di batterio di tipo II. Diversamente, il tipo IA è isolato maggiormente sulle pelli acneiche. I batteri di tipo IA sono in grado di produrre adesine e proteine immunoreattive che li aiutano a crescere più velocemente nel follicolo.

Caratteristiche geniche di C.acnes

Ultimi studi su Cutibacterium acnes patogeno hanno evidenziato la sua capacità di trasportare nel proprio genoma cassette di geni virulenti spiegando la virulenza del filotipo rispetto agli altri. Il commensale sottolinea la sua “bontà” presentando la cassetta genica CRISPR che gli garantisce l’evasione dall’infezione da batteriofagi. Originariamente si pensava che tutte le tipologie di Cutibacterium acnes fossero commensali, fino a quando i tipi I e III non hanno perso il loro meccanismo di difesa CRISPR. Ciò li ha portati a includere nel loro genoma geni virulenti appartenenti ad altri batteri o fagi. Il ceppo IA è considerato uno dei ceppi più virulenti tra i patogeni, in grado di resistere ai più comuni antibiotici o a classi combinate spesso utilizzate nelle formulazioni di creme per combattere l’acne vulgaris.

Altri geni coinvolti nella patogenicità di Cutibacterium acnes sono i codificanti per sialidasi, neuraminidasi, adesine, proteine da shock termico, fattori CAMP, lipasi ed esterasi. Queste ultime assieme a ialuronidasi e proteasi attivano le cellule immunitarie e causano l’infiammazione. I fattori CAMP sono tossine citotossiche in grado di generare dei pori di membrana e attivare l’infiammazione cutanea in quanto strettamente correlati al riconoscimento attraverso Tool Like Receptor di tipo 2 (TLR2): studi in vitro hanno dimostrato che il legame tra CAMP1 e TLR2 sono fortemente presenti in filotipi patogeni con correlato aumento di espressione di CXCL8 e quindi produzione di citochine proinfiammatorie. Nella patogenicità sono coinvolte anche le porfirine, sostanze prodotte dopo emolisi che se esposte a raggi UV, potrebbero aumentare la produzione di sostanze citotossiche attraverso processi di ossidazione. È importante sottolineare il fatto che la pelle di soggetti con acne non ospità una quantità maggiore di batterio! Alcuni studi recenti hanno confermato l’ipotesi che alcune tipologie di pelle ospitano il commensale che contribuisce alla salute della pelle, mentre altre tipologie ospitano il batterio potenzialmente patogeno.

Attività metabolica

Cutibacterium acnes cresce in vitro in condizioni anaerobiche a 37°C in brodo Brain Heart Infusion (BHI) per circa 4 giorni mentre su agar sangue in 48h. È un batterio che attraverso le emolisine genera beta-emolisi, quindi, su piastre di Agar sangue è in grado di creare alone emolitico attorno alle colonie. Si nutre del sebo prodotto nei follicoli epidermici, producendo una lipasi extracellulare in grado di degradarlo in acidi grassi a catena corta, fornendo acidificazione dell’epidermide. In una situazione non fisiologica, un’iperattività di Cutibacterium acnes nella ghiandola sebacea, corrisponde alla deposizione di cheratina e alla creazione di uno stato infiammatorio dell’unità sebacea che da origine all’acne vulgaris. Cutibacterium acnes patogeno è in grado di formare biofilm rendendo il batterio più prono ad un’attività pro-infiammatoria e ricalcitrante al trattamento antibiotico.

Meccanismo pro-infiammatorio

Il patogeno è in grado di produrre lipasi, ialuronidasi e proteasi attivando le cellule immunitarie e causando l’infiammazione. Il riconoscimento del batterio avviene attraverso Tool-Like-Receptors (TLR), recettori transmembrana del sistema immunitario innato, presenti a livello epidermico, che rilevano l’invasione da parte di agenti patogeni esogeni. Nei pazienti con acne, TLR-2 e TLR-4 sono sovraespressi negli strati superficiali dell’epidermide. Vari studi in vitro dimostrano che alcune componenti proteiche di membrana di C. acnes stimolano l’espressione di TLR-2 e TLR-4 da parte dei cheratinociti. Grazie a ciò viene stimolata la secrezione di citochine, come IL-8 e IL-12, svolgendo un ruolo importante nella reazione infiammatoria dell’acne. IL-8 contribuisce al reclutamento di neutrofili e dei danni a carico delle ghiandole sebacee, mentre IL-12 promuove la risposta immunitaria di tipo Th1. Secondo alcuni studi condotti su biopsie di pazienti con acne vulgaris, TLR2 e IL-8 sono ottimi target terapeutici per contrastare questa patologia così diffusa. Inoltre, C. acnes stimola la produzione di metalloproteinasi (MMP) attraverso la via di NF-kB, enzimi coinvolti nell’infiammazione e con un ruolo fondamentale nella formazione di cicatrici post-acne. Attraverso le lipasi, C.acnes è in grado di metabolizzare il sebo rilasciando glicerolo e acidi grassi, permettendo una migliore colonizzazione e attivazione dell’infiammazione.

*Figura 2 – Esempio molecolare di come C.acnes è in grado di attivare la cascata pro-infiammatoria di NF-kb attraverso il riconoscimento con TLR.*
[Fonte: BMN]

Acne vulgaris

L’acne vulgaris è un disordine infiammatorio dell’unità pilo-sebacea, diffuso soprattutto negli adolescenti ma coinvolge spesso anche la popolazione adulta. Si manifesta con ipersecrezione delle ghiandole sebacee e la formazione di comedoni, pustole e papule in prossimità dei follicoli piliferi. Di conseguenza, questa situazione stimola l’accumulo di pus, un liquido giallastro pieno di neutrofili morti. C. acnes è stato associato alla malattia dell’acne vulgaris fin dal suo isolamento dalle pustole infiammate di pazienti con acne. Più recentemente, gli studi iniziano a far luce sul vero ruolo del batterio nella patologia: gli episodi infiammatori associati all’acne sono innescati solo dalla presenza di ceppi patogeni che prendono il sopravvento. Si ritiene, invece, che altri ceppi commensali siano responsabili della protezione della pelle e della sua infiammazione follicolare, utili in prevenire la sintomatologia dell’acne.

Stadi di formazione dell'infiammazione con formazione di papule provocate da C.acnes patogeno — *Figura 3 – Stadi di formazione dell’infiammazione con formazione di papule provocate da C.acnes patogeno.* [Fonte: LECTURIO]

Terapie per contrastare l’acne

L’invasione di acne patogeno e l’insorgenza di acne vulgaris potrebbe creare dei disagi non solo estetici ma anche al benessere fisico e psichico: è per questo motivo che si è sempre più proni a ricercare nuove cure per contrastare l’acne attraverso il trattamento del batterio e dell’infiammazione da esso causata. In base alla tipologia di acne si può trattare la patologia partendo da una combinazione di farmaci topici fino ad arrivare all’utilizzo di antibiotici o della pillola contraccettiva (solo per acne ormonale). I prodotti topici come retinoidi e l’acido azelaico agiscono esfoliando la pelle e prevenendo l’accumulo del batterio e delle cellule stesse nel follicolo pilifero. È bene tener presente che i prodotti ad uso topico hanno come controindicazioni bruciore, arrossamento, desquamazione o sensibilità alla luce UV perciò rendono la patologia più complessa e il batterio meno facilmente debellabile. Gli antibiotici possono essere utilizzati come topici o in compresse, spesso combinati ad altri farmaci topici nell’acne severa.

L’antibiotico, nello specifico, mira a combattere il batterio colpendo i fattori di patogenicità dello stesso. Tra le varie classi antibiotiche sono molto note le TETRACICLINE e i MACROLIDI, entrambi interferiscono con la sintesi proteica di C.acnes. È molto importante consultare un medico specializzato prima di utilizzare qualsiasi prodotto che dovrebbe aiutare a combattere l’infezione causata dal batterio dell’acne o lo stato infiammatorio da esso provocato: questo permetterebbe di curare in maniera specifica la patologia e a non sollecitare il diffuso fenomeno di antibiotico resistenza.

La resistenza antibiotica di C.acnes

L’acne è una patologia che ha come eziologia non solo la presenza di C. acnes patogeno ma anche l’eccessiva esposizione solare o l’overproduzione di sebo non dovuta al patogeno. Questo è importante nel momento in cui si intraprende una terapia di tipo antibiotico. Non sempre è necessario ridurre la carica del batterio e molto spesso potrebbe solo renderlo più prono all’evasione dal farmaco, stimolando fattori di sopravvivenza e quindi creando resistenza. Di conseguenza, secondo le linee guida internazionali, la durata massima del trattamento antibiotico è di tre mesi con sospensione anticipata nel caso in cui non si ottengano i risultati attesi.

Per ridurre gli effetti di resistenza è possibile:

Assumere antibiotici combinati, ne è un esempio Isotretinoina + Eritromicina che mirano a combattere i meccanismi patogenicamente rilevanti di C.acnes

Non superare i 3 mesi di terapia antibiotica, seppur combinata

Associare antibiotici orali con farmaci ad uso topico (come ad esempio i retinoidi) per contrastare in due maniere differenti la presenza del batterio.

Non utilizzare in contemporanea antibiotici orali e topici.

Fonti

M.-A. Dagnelie et al., 2018, Cutibacterium acnes molecular typing: time to standardize the method. Clinical Microbiology and Infection 24 (2018) 1149e1155. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2018.03.010
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