Il primo xenotrapianto di rene di maiale sull'uomo è un successo

Il significato di xenotrapianto e la sua storia

Per xenotrapianto si intende il trapianto di cellule e organi animali in pazienti umani. L’idea di combinare parti provenienti da diverse specie ha origini antichissime; infatti, è possibile ritrovare riferimenti allo xenotrapianto già nella mitologia. Nella tradizione mitologica greca, ad esempio, si incontrano centauri e chimere. Bisogna, però, aspettare l’inizio del XX secolo per trapiantare davvero tessuti animali in organismi umani. Nel 1905, un chirurgo francese inserì porzioni di rene di coniglio in un bambino affetto da insufficienza renale: l’operazione riuscì perfettamente, ciononostante dopo due settimane il bambino morì. Successivamente, molti altri medici cercarono di trapiantare organi animali in vari pazienti; tuttavia, per ragioni allora incomprensibili, tutti questi trapianti si rivelarono un fallimento. Il motivo era semplice, prima degli anni quaranta (quindi prima degli studi del premio Nobel Sir Peter Medawar), non erano chiare le basi immunologiche del rigetto.

Nello specifico dello studio in esame, lo xenotrapianto con organi di maiale sembra possa offrire la possibilità di risolvere il problema della carenza di organi ed è considerato la prossima grande rivoluzione medica. Il più grande problema legato a questa metodica è l’elevata incompatibilità immunitaria tra donatore e ricevente. Le barriere immunologiche comprendono citotossicità complemento-dipendente mediata da anticorpi (HAR), rigetto acuto dello xenotrapianto umorale (AHXR), rigetto cellulare dello xenotrapianto, disregolazione della coagulazione e risposta infiammatoria. Con il miglioramento delle tecniche di editing genetico, in particolare CRIPSR/Cas9, è stata generata una varietà di suini geneticamente modificati disponibili per lo xenotrapianto di cellule, tessuti o organi per superare questi ostacoli.

Il successo ottenuto a New York

Il primo trapianto sperimentale di un rene non umano (geneticamente modificato) in un corpo umano è stato completato il 25 settembre scorso presso la NYU Langone Health, segnando un importante passo avanti nell’utilizzo di organi animali per le persone che affrontano malattie potenzialmente letali. Robert Montgomery e H. Leon Pachter hanno guidato l’équipe chirurgica durante l’operazione durata due ore. In particolare, il team di chirurghi ha sperimentato l’impianto dell’organo del maiale in una donna tenuta in vita artificialmente dopo che la sua famiglia ha accettato l’esperimento. La donna aveva voluto donare i suoi organi, ma non erano adatti alla donazione tradizionale. Il nuovo rene ha iniziato a funzionare subito, senza dare luogo a problemi legati al rigetto.

Il team chirurgico della NYU Langone Health di New York mentre effettuava lo xenotrapianto di un rene di maiale — Figura 1 – Il team chirurgico della NYU Langone Health di New York mentre effettua lo xenotrapianto di un rene di maiale a una paziente in una procedura unica nel suo genere [https://www.sciencenews.org/]

L’intervento

Durante l’intervento, Montgomery e il suo team, hanno attaccato con cura il rene di maiale geneticamente modificato ai vasi sanguigni nella parte superiore della gamba della paziente. La modificazione genetica citata fa riferimento all’ “eliminazione” del gene che codifica per il glicano noto come alfa-gal, responsabile di un rapido rigetto degli organi suini mediato da anticorpi da parte dell’uomo. Inoltre, la ghiandola del timo del maiale (responsabile dell’“educazione” del sistema immunitario) è stata trapiantata con il rene, così da evitare nuove risposte immunitarie al rene stesso. Allo stesso tempo, sono stati somministrati anche farmaci che sopprimono il sistema immunitario. In pochi minuti la produzione di urina e i livelli di creatinina, indicatori chiave di un rene correttamente funzionante, erano normali ed equivalenti a quelli osservati in un trapianto di rene umano.

Il team ha tenuto sotto stretto controllo il rene per 54 ore e non ha visto segni di rigetto. Successivamente alle 54 ore, il monitoraggio è stato interrotto perchè l’intervento faceva parte di uno studio approvato da un comitato di supervisione etica della ricerca, appositamente designato dalla NYU Langone. Presto i risultati dello studio saranno presentati per la revisione paritaria e la successiva pubblicazione. Al momento, senza alcun dubbio, questa ricerca è un passo significativo per la medicina visto che, solo negli Stati Uniti, più di 90.000 persone sono in fila per un trapianto di rene; ogni giorno 12 muoiono nell’attesa.

Dagli animali agli esseri umani

Perchè il maiale? Perchè proprio lo xenotrapianto di rene? La malattia renale allo stadio terminale (ESRD) è una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo. Nonostante l’emodialisi cronica contribuisca al prolungamento del tempo di sopravvivenza, si limita semplicemente ad alleviare i sintomi. Il trapianto di rene, quindi, è attualmente considerato l’unica opzione ottimale per il trattamento dell’ESRD. Tuttavia, c’è una continua carenza in tutto il mondo di reni di donatori umani deceduti e viventi per il trapianto. Lo xenotrapianto di rene fornisce un approccio fattibile per risolvere questo problema.

Sebbene i primati non umani (NHP) siano evolutivamente più vicini all’uomo rispetto ad altri animali, non sono adatti per gli xenotrapianti a causa di preoccupazioni etiche, un rischio più elevato di xenozoonosi e difficoltà nella riproduzione. I reni di maiale, invece, sono simili ai reni umani per dimensioni, struttura e principali indicatori fisiologici; tra questi il tasso di filtrazione glomerulare e il tasso di clearance della creatinina endogena. Per risolvere la discrepanza evolutiva tra umani e maiali, i reni di quest’ultimi devono essere geneticamente modificati prima dello xenotrapianto. Con significativi progressi nella tecnologia di editing genetico e nella terapia immunosoppressiva, i risultati dello xenotrapianto di rene da maiale a NHP sono ampiamente migliorati negli ultimi anni (Fig. 2).

*Figura 2 – Massima sopravvivenza degli innesti di rene di maiale in grado di sostenere la vita negli NHP dal 1989 al 2019 [https://www.sciencedirect.com/]*

Dai progressi nella ricerca preclinica allo xenotrapianto di rene sull’uomo

Le reazioni acute da rigetto sono in gran parte prevenute attraverso la rimozione di antigeni Gal e non Gal, ma l’attivazione della cascata del complemento contribuisce ancora al rigetto immunitario e al fallimento dello xenotrapianto. Sebbene i suini abbiano CRP (proteine di regolazione del complemento umano) simili a quelli umani, i loro CRP sono insufficienti per proteggere gli xenotrapianti dal danno mediato dal complemento. Pertanto, per risolvere questo problema, è necessaria l’introduzione di hCRP nei suini di origine organica.

Oltre all’esempio sopra citato di editing genetico nei suini donatori, è necessaria una terapia immunosoppressiva nei riceventi per il successo dello xenotrapianto. Gli agenti immunosoppressivi convenzionali includono tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetile, rapamicina e corticosteroidi, tutti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per l’uso clinico. In definitiva, lo xenotrapianto clinico può fornire una soluzione definitiva alla carenza mondiale di organi da donatori. Negli ultimi anni c’è stato già un grande progresso nel trapianto di rene da maiale a NHP, con una sopravvivenza del trapianto che si estende ad oltre 1 anno. Si spera che gli studi clinici sugli xenotrapianti di rene, come quello avvenuto a New York, diventino una realtà nel prossimo futuro.

Quali sono le prospettive future per questo tipo di trapianti?

Dall’intervento avvenuto a New York emerge come sopravvivere per 54 ore è solo un primo passo cruciale ma, ovviamente, bisogna puntare più in alto. In particolare, i ricercatori dovranno dimostrare che gli organi possono sopravvivere agli attacchi di altri attori del sistema immunitario e durare per mesi o anni nel corpo umano.

Ad esempio, nel tempo le cellule T, un tipo di globuli bianchi, possono arrivare a riconoscere l’organo trapiantato come estraneo e attaccarlo. I farmaci immunosoppressori possono aiutare a mitigare questo tipo di risposte, sebbene gli effetti collaterali di tali farmaci, come la suscettibilità alle malattie infettive, possano essere un onere importante. Inoltre, molto importante sarà dimostrare che tali trapianti sono sicuri a lungo termine per ottenere l’approvazione dalla FDA. Ad esempio, gli organi di maiale possono contenere retrovirus che giacciono dormienti nei geni. Alcuni ricercatori stanno utilizzando CRISPR per rimuovere questi virus e, potenzialmente, migliorare la sicurezza dello xenotrapianto.

«Il potenziale qui è incredibile», afferma il dott. Montgomery.
«Se la scienza e la sperimentazione continuano ad andare avanti positivamente, potremmo essere vicini allo xenotrapianto di rene in un essere umano vivente. E il futuro di questo lavoro non si limita ai reni. […]. C’è ancora molto lavoro da fare per rendere gli xenotrapianti una realtà quotidiana».