Sonnolenza eccessiva: cause, diagnosi e cure

L’ipersonnia è uno stato di sonnolenza eccessiva, in cui si è incapaci di rimanere svegli e vigili durante i normali momenti di veglia della giornata.

Sintomi correlati alla sonnolenza eccessiva

L’ipersonnia è una condizione diversa dalla stanchezza ricorrente. I sintomi più frequenti dell’ipersonnia sono:

– Dormire più a lungo della media (10 o più ore), con sonnolenza diurna e difficoltà nel rimanere vigili durante la giornata;

– Al momento di risveglio si prova un senso di confusione;

– Paralisi del sonno, cioè transitoria incapacità di parlare e muoversi dopo il risveglio;

– Emicrania;

– Allucinazioni;

– Ansia, irritabilità, inquietudine;

– Cataplessia in reazione a forti emozioni. L’improvvisa e temporanea perdita del tono muscolare spesso interessa solo alcune parti del corpo (viso, collo ginocchia);

– Difficoltà di concentrazione e problemi di memoria;

– Perdita dell’appetito.

Classificazione dell’ipersonnia

Diverse patologie sono incluse nella diagnosi di ipersonnia.

L’ipersonnia primaria è una condizione neurologica che si manifesta da sola e non è la conseguenza di altre patologie.

Al contrario, l’ipersonnia secondaria è il risultato di una condizione medica concomitante.

Ipersonnia primaria

L’ipersonnia primaria comprende la narcolessia di tipo 1 e di tipo 2, la sindrome di Kleine-Levin e l’ipersonnia idiopatica.

– Narcolessia di tipo 1: definita anche come narcolessia con cataplessia, è un disturbo neurologico cronico causato da una quantità insufficiente del neurotrasmettitore orexina. Fra i sintomi caratteristici di questa patologia, vi sono la paralisi del sonno e le allucinazioni;

– Narcolessia di tipo 2: la sintomatologia è simile a quella della narcolessia di tipo 1, ma non include la cataplessia. Le cause della malattia sono incerte, tuttavia non dipende dall’insufficienza di orexina;

– Sindrome di Kleine-Levin: è caratterizzata da episodi ricorrenti di sonnolenza estrema, che si accompagnano a disturbi mentali, comportamentali e persino psichiatrici. Questa condizione colpisce soprattutto i giovani maschi;

– Ipersonnia idiopatica: i sintomi principali sono l’eccessiva sonnolenza diurna e l’assenza della fase REM (Rapid Eye Movement) durante il sonno diurno. La cataplessia è esclusa dai sintomi di questa malattia.

Ipocretina 2 — *Figura 1 – Struttura dell’orexina B, ottenuta con cristallografia a risonanza magnetica nucleare [Fonte: Wikipedia]*

Ipersonnia secondaria

L’ipersonnia è classificata come secondaria quando consegue ad altre malattie, farmaci, disturbi psichiatrici o alla sindrome da sonno insufficiente.

– Ipersonnia dovuta ad altre patologie: fra le patologie che possono causare l’ipersonnia vi sono il morbo di Parkinson, l’epilessia, l’ipotiroidismo, la sclerosi multipla e l’obesità. L’ipersonnia può anche svilupparsi in seguito a tumori, lesioni cerebrali traumatiche e malattie del sistema nervoso;

– Ipersonnia correlata all’assunzione di farmaci o di altre sostanze: alcuni farmaci, l’alcol e l’uso di droghe possono causare l’ipersonnia;

– Sindrome da sonno insufficiente: si verifica se il paziente dorme per un numero insufficiente di ore, per esempio a causa di una scarsa igiene del sonno oppure di un lavoro su turni notturni;

– Ipersonnia associata ad un disturbo psichiatrico: molti disturbi dell’umore possono causare sonnolenza eccessiva, come la depressione, il disturbo bipolare e il disturbo affettivo stagionale.

Diagnosi dell’ipersonnia

Per diagnosticare l’ipersonnia, si analizza il livello di sonnolenza diurna, i momenti in cui la sonnolenza si manifesta e la durata dei sintomi. Il medico valuta anche altre potenziali cause, come gli effetti collaterali di farmaci o di altre sostanze assunte.

Diario del sonno

Il paziente registra nel diario del sonno i dettagli giornalieri sul sonno per una o due settimane. Il diario del sonno è quindi esaminato dal medico. Le principali informazioni che il paziente registra ogni giorno sono:

Orario in cui si va a dormire;
Tempo richiesto per addormentarsi;
Numero di risvegli notturni;
Orario del risveglio mattutino;
Durata del sonno diurno.

Scala di Epworth

La scala di Epworth per la valutazione della sonnolenza è un breve questionario. Il paziente valuta il livello di sonnolenza in situazioni quotidiane (ad esempio, mentre guarda la televisione o guida l’automobile).

Un punteggio pari o superiore a 10 è anormale; in base al punteggio, il medico individua gli esami successivi ai quali sottoporre il paziente. E’ quindi possibile distinguere tra sonnolenza eccessiva, affaticamento e mancanza di energia; questi sono indicatori di una diversa causa di fondo dei sintomi.

Polisonnografia

La polisonnografia registra una serie di funzioni corporee durante il sonno, quali:

Stadi del sonno;
Respiro;
Russamento;
Livello di ossigeno nel sangue;
Attività elettrica del cuore;
Movimenti del corpo.

La polisonnografia può aiutare il medico a capire se l’origine dei sintomi è l’ipersonnia oppure un altro disturbo. Inoltre, il medico può consigliare un test dell’apnea del sonno a domicilio al posto della polisonnografia, se sospetta un’apnea ostruttiva del sonno.

Esame polisonnografico del sonno — *Figura 2 – Posizione dei sensori sul paziente durante la polisonnografia, o esame polisonnografico del sonno [Fonte: Wikipedia]*

Test di Latenza Multipla del Sonno

Il test di Latenza Multipla del Sonno (Multiple Sleep Latency Test – MSLT) misura:

– il tempo che una persona impiega ad addormentarsi, chiamato tempo di latenza del sonno;

– quanti periodi di sonno includono la fase REM.

Il test MSLT si esegue in un laboratorio del sonno e consiste in cinque sessioni. Il paziente si trova in un ambiente buio e confortevole, mentre è collegato a sensori che misurano l’attività degli occhi e del cervello.

Il test MSLT consente di diagnosticare l’ipersonnia idiopatica oppure la narcolessia. Nella narcolessia è comune che i periodi di sonno includano la fase REM; nell’ipersonnia idiopatica, i pazienti di solito si addormentano rapidamente e gli episodi di sonno REM sono minori.

Actigrafia

L’actigrafia traccia il sonno del paziente mentre si trova a casa, utilizzando un accelerometro; questo dispositivo è simile ad un orologio da polso e misura i cicli sonno-veglia del paziente.

L’actigrafia può essere utilizzata per:

– confermare i dettagli del diario del sonno;

– capire se è necessario il test MSLT;

– determinare se il sonno insufficiente è la causa dei sintomi del paziente.

Test di laboratorio

Gli esami di laboratorio sono utili per diagnosticare l’ipersonnia oppure per identificare altre cause di sonnolenza eccessiva.

Esami del sangue: possono rilevare bassi livelli di ormoni tiroidei, tracce di disturbi da uso di sostanze, carenza di ferro o altre anomalie all’origine della sonnolenza;

Esame delle urine: utile per rilevare l’uso di sostanze o altre condizioni che possono portare ad un’eccessiva sonnolenza;

Esame del fluido cerebrospinale: test da effettuare se si sospettano narcolessia, sclerosi multipla o ad altri disturbi neurologici.

Esami del sangue — *Figura 3 – Provette per l’analisi del sangue [Fonte: Flickr]*

Cause dell’ipersonnia

Neuromodulatori implicati nell’ipersonnia

Diversi neurotrasmettitori sono coinvolti nella regolazione del ciclo sonno-veglia. I due principali neurotrasmettitori/neuromodulatori implicati nell’ipersonnia sono le ipocretine (note anche come orexine) e la prostaglandina D2.

Orexine

Le orexine sono due neuropeptidi (orexina A e orexina B) che regolano la veglia e il tono muscolare. Il gene Hcrt (Hypocretin Neuropeptide Precursor) codifica per la proteina precursore del neuropeptide ipotalamico, che dà origine ai neuropeptidi maturi orexina A e orexina B, mediante proteolisi.

I topi con knockdown costitutivo del gene Hcrt mostrano attacchi narcolettici simili alla cataplessia. L’infusione intracerebrale della proteina Hcrt in topi wild-type aumenta l’eccitazione fino al livello di insonnia completa; questo effetto è abolito nei topi knock-out per il recettore H1 dell’istamina.

In parallelo, studi autoptici in esseri umani affetti da narcolessia hanno mostrato la perdita di neuroni ipotalamici produttori di Hcrt. Queste evidenze hanno rafforzato l’ipotesi che la narcolessia di tipo-1 si manifesta quando la quantità di proteina Hcrt prodotta è insufficiente.

Prostaglandina D2

La prostaglandina (PG) D2 è la più potente sostanza endogena finora scoperta che favorisce il sonno. La PGD2 si trova nel cervello, dove aumenta la concentrazione di adenosina nel cervello, inducendo il sonno.

I ricercatori hanno riscontrato che la PGD2 è prodotta in eccesso nei pazienti con sonnolenza elevata, affetti da malattie neurodegenerative. Tali risultati suggeriscono che la PGD2 potrebbe essere il comune responsabile della sonnolenza in questi pazienti.

Anche altre citochine (tra cui l’interleuchina 1β, l’interleuchina 6 e il fattore di necrosi tumorale α) possono indurre il sonno.

Sintesi della prostaglandina D2 — *Figura 4 – L’enzima prostaglandina sintasi (EC 5.3.99.2) è prodotto nel cervello e catalizza la conversione della PGH2 in PGD2, che può causare sonnolenza eccessiva [Fonte: Wikipedia]*

Trattamento dell’ipersonnia

Il trattamento dell’ipersonnia si rivolge alla sua causa, se è stata individuata. Prima di tutto, si cerca di rimuovere tutti i fattori che incidono sulla qualità e sulla quantità del sonno. Il trattamento dell’ipersonnia, pertanto, è sia farmacologico che non farmacologico.

Approcci non farmacologici

Gli approcci non farmacologici comprendono: una buona igiene del sonno, riposi diurni programmati, attività fisica regolare.

Igiene del sonno

L’igiene del sonno consiste in pratiche per migliorare il sonno:

– evitare gli stimolanti come la caffeina e la nicotina prima di dormire;

– evitare i pasti pesanti e l’alcol;

– mantenere l’ambiente di riposo tranquillo e confortevole;

– mantenere un programma di sonno regolare.

Sonno diurno programmato

Il sonno programmato riduce la sonnolenza diurna, senza influire negativamente sulla qualità del riposo notturno. La durata del sonno diurno deve essere di 15-20 minuti, poiché periodi più lunghi rendono difficile il risveglio. Programmare il sonno diurno è molto efficace come trattamento per la narcolessia.

*Figura 5 – Programmare il sonno è un ottimo trattamento non farmacologico contro l’ipersonnia [Fonte: Flickr]*

Approcci farmacologici

Modafinil e Armodafinil

Modafinil e armodafinil sono tra i farmaci più blandi, spesso prescritti all’inizio della terapia; svolgono due azioni: agiscono sul trasportatore della dopamina (DAT) e impediscono la ricaptazione della dopamina. Come effetti collaterali più comuni, modafinil e armodafinil causano mal di testa e nausea.

Sali di anfetamine

I sali di anfetamine (metilfenidato, destroanfetamina, etc.) sono generalmente più forti ed efficaci nel trattamento dell’ipersonnia, ma presentano un maggiore potenziale di abuso ed effetti collaterali. I sali di anfetamine hanno un duplice effetto, infatti provocano il rilascio di norepinefrina e dopamina nello spazio sinaptico e agiscono sul DAT per impedire la ricaptazione della dopamina.

Sodio Oxibato

Il sodio oxibato è stato approvato per il trattamento della sonnolenza diurna e della cataplessia, ma il suo meccanismo d’azione non è del tutto chiaro.

Nonostante questo, diversi ricercatori hanno ipotizzato che il sodio oxibato agisce legandosi al proprio recettore (recettore del gamma-idrossibutirrato – GHB); l’effetto è il rilascio del glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio.

Pitolisant

Pitolisant aumenta il rilascio di istamina nell’ipotalamo e nella corteccia cerebrale. Le conseguenze sono la riduzione della cataplessia e della sonnolenza diurna, inoltre pare che i pazienti lo tollerino meglio rispetto al modafinil.

Caffeina

La caffeina è lo stimolante più usato al mondo. Dosi elevate di caffeina hanno un’efficacia sulla sonnolenza diurna paragonabile a quella del modafinil, ma effetti collaterali come tachicardia ed emicrania ne limitano l’uso.

Nuovi farmaci contro la sonnolenza eccessiva

Flumazenil

Il flumazenil è un antagonista dei recettori GABA (ai quali si lega l’acido gamma-amminobutirrico – GABA), approvato dall’autorità regolatoria Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti come farmaco per via endovenosa. Con questa via di somministrazione, l’indicazione approvata è invertire la sedazione da benzodiazepine.

Il flumazenil non è ancora stato approvato dalla FDA per il trattamento dell’ipersonnia. Tuttavia, i medici possono scegliere di prescrivere il flumazenil per trattare l’ipersonnia, diversamente dal suo uso approvato (prescrizione “off-label“).

Claritromicina

La claritromicina fa parte degli antibiotici macrolidi e deriva dall’eritromicina. Questo farmaco sembra efficace anche nel ridurre la sonnolenza diurna nei pazienti con ipersonnia primaria, che è correlata ad attività eccessiva del sistema GABA.

Tuttavia, l’uso a lungo termine della claritromicina comporta rischi quali la resistenza agli antibiotici e il rischio cardiaco; alcuni studi hanno dimostrato un aumento della mortalità cardiaca con antibiotici macrolidi come la claritromicina.

Sulla base di questi risultati, si ipotizza che la claritromicina potrebbe essere prescritta in futuro solo per l’ipersonnia refrattaria ad altri farmaci e causata dall’iperreattività dei recettori GABA.

Mazindolo

Il mazindolo è uno stimolante che agisce in modo simile alle anfetamine, in quanto aumenta la vigilanza e la stimolazione del sistema nervoso centrale, ma, a differenza delle anfetamine, ha un effetto minimo o nullo sull’umore e sul sistema cardiovascolare.

Il mazindolo si è dimostrato efficace nel trattamento dell’eccessiva sonnolenza diurna e della cataplessia; è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa come trattamento a breve termine dell’obesità.

Sebbene non sia attualmente approvato negli Stati Uniti per trattare l’eccessiva sonnolenza, nel luglio 2016 l’FDA ha concesso al mazindolo lo status di farmaco orfano per il trattamento della narcolessia.