Epatiti virali

Caratteristiche

Con il termine “epatite” si indica una infiammazione a carico del fegato, sia essa acuta o cronica, in cui viene alterato lo status fisiologico e lo status istologico dell’organo, con un conseguente processo distruttivo a carico degli epatociti e del tessuto epatico. Alla base di questo processo morboso abbiamo cause virali e cause non virali (come malattie autoimmuni, epatiti scaturite da farmaci, etc); in particolare, nelle epatiti ad eziologia virale rientrano virus epatotropi o maggiori e virus non epatotropi o minori, che comprendono rispettivamente virus come HAV, HBV, HCV, HDV e HEV e HHV6, Citomegalovirus, Adenovirus, virus di Epstein-Barr, i virus delle febbri emorragiche virali (Ebola, CCHF, Dengue) che non hanno un tropismo specifico per il fegato e di rimando possono innescare un processo di epatite secondario.

I virus epatospecifici, altresì, sono responsabili di alterazioni epatiche che nel corso del tempo possono indurre conseguenti alterazioni metaboliche sistemiche.

Di recente scoperta, ma ad oggi non ancora studiati in modo approfondito e quindi caratterizzati da informazioni poco chiare, il virus dell’epatite F e dell’epatite G, il cui ruolo è ancora controverso e di scarso rilievo in quanto sembrano non causare quadri di particolare danno epatico.

Eziologia, patogenesi e trasmissione

Le epatiti virali sono causate da diversi virus, epatotropi (Fig.1) – di cui parleremo nel dettaglio – e non epatotropi, ognuno con specifiche caratteristiche, sia strutturali che di trasmissione e ruolo patogenetico.

Il virus dell’epatite A (HAV) è un virus a RNA a singolo filamento, appartenente alla famiglia dei Picornaviridae. Viene trasmesso per via oro-fecale, mangiando o bevendo cibi o acqua precedentemente contaminati da feci infette. Una volta avvenuto il contatto con il virus, esso penetra nella circolazione sanguigna attraverso l’epitelio oro-faringeo e/o intestinale. Attraverso il sangue arriva al fegato dove si lega agli epatociti, replicandosi nel loro citoplasma. La risposta immunitaria agisce contro HAV producendo interferoni e per induzione di apoptosi nelle cellule infette attraverso linfociti NK e linfociti citotossici;

*Figura 1 – Caratteristiche principali dei virus epatotropi* [Fonte: **Manuale di Malattie Infettive**]

il virus dell’epatite B (HBV) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli Hepadnaviridae; la particella virale completa è denominata particella di Dane. La trasmissione può avvenire sia attraverso la via sessuale, verticale che parenterale. La patogenesi dell’epatite B è mediata principalmente dall’immunità umorale e cellulo-mediata, con produzione di citochine infiammatorie ed anticorpi neutralizzanti; in particolare TH1 comporta una amplificazione della risposta dell’ospite; quanto più rapida e massiva sia quest’ultima, tanto più grave sarà il danno epatico, a cui consegue paradossalmente l’eliminazione del virus;
il virus dell’epatite C (HCV) è un virus a RNA a singolo filamento appartenente alla famiglia dei Flaviviridae. La trasmissione è parenterale, attraverso il contatto con sangue ed emoderivati infetti. La patogenesi e conseguentemente il progredire del processo morboso avviene per l’abnorme reazione immuno-patologica cellulo-mediata; infatti, il danno che il virus HCV reca al fegato è principalmente immuno-mediato: esso, infatti, prima di giungere al suo organo d’elezione, infetta i linfociti T e B. La risposta immunitaria innata si manifesta inizialmente con la produzione di citochine ma, alcune proteine codificate da HCV come il core, NS3A, NS4A, NS4B permettono al virus di eludere le difese immunitarie innate ed iniziare così una attiva replicazione virale: ciò comporta, nella maggioranza dei casi, la persistenza e la cronicizzazione dell’infezione, con lesioni isto-citopatiche ben evidenti (Fig.2).

Rappresentazione di un fegato sano e di un fegato cirrotico posti a confronto. — *Figura* 2 – *Fegato sano e fegato cirrotico; quest’ultimo, oltre ad un sovvertimento totale strutturale, presenta anche una riduzione di volume* [Fonte: Wikipedia]

Il virus dell’epatite D (HDV o delta virus) è un virus a RNA epatotropo difettivo, ossia si moltiplica solo in presenza di HBV (HBsAg) che costituisce il suo stesso involucro. HDV può infettare l’ospite sia contemporaneamente ad HBV dando luogo ad una coinfezione sia sovrapponendosi ad una infezione da HBV preesistente, dando luogo ad una sovrainfezione. In caso di guarigione dal virus dell’epatite B, invece, non può mai persistere data la sua stretta connessione con quest’ultimo;
il virus dell’epatite E (HEV) è un virus a RNA appartenente alla famiglia degli Hepeviridae e come per l’epatite A la trasmissione è oro-fecale. Ad oggi, sia per HDV che per HEV i meccanismi patogenetici sono ancora poco noti, ma si ipotizza anche per loro una patogenesi immunomediata.

Segni e sintomi

Il quadro clinico dell’epatite virale in genere è indistinguibile a prescindere dal virus responsabile; può variare da forme totalmente asintomatiche fino ad arrivare a quadri ingravescenti ed improvvisi di insufficienza epatica fulminante, oppure continuare un processo di cronicizzazione latente nel tempo come nel caso dell’epatite C con successivi quadri di cirrosi epatica ed epatocarcinoma.

L’infezione acuta tende di solito a progredire seguendo quattro fasi principali:

Periodo di incubazione: clinicamente silente, caratterizzato da replicazione e diffusione asintomatica del virus;
Periodo prodromico: precede la fase itterica ed è caratterizzato da sintomi aspecifici, quali malessere, astenia, anoressia, nausea, vomito, febbre e dolore al quadrante superiore destro dell’addome. Possono comparire reazioni orticarioidi, rash cutanei, artralgie nel caso del virus dell’epatite B (“malattia da siero”). Può essere presente una alterazione dei parametri ematochimici inerenti la funzionalità epatica, ematologica e coagulativa.
Periodo itterico: dopo circa dieci giorni, si assiste alla comparsa di ittero, colorazione giallastra della pelle, delle sclere e delle mucose causato da un aumento della bilirubina nel sangue; può inoltre essere presente un quadro di epato-splenomegalia.
Fase di recupero: in cui l’ittero e la precedente sintomatologia con le conseguenti alterazioni biochimiche diminuiscono fino a rientrare ad uno status di normalità.

La cronicizzazione della malattia avviene principalmente nelle infezioni da HBV ma più frequentemente nei casi di infezione da HCV. L’epatite C può progredire silente per anni fino a sfociare in epatite cronica con rischio di cirrosi epatica, encefalopatia epatica ed epatocarcinoma.

Epidemiologia

L’epidemiologia delle epatiti virali è strettamente dipendente dal tipo di virus responsabile. Il virus dell’epatite A è diffuso in tutto il mondo ma maggiormente presente nei Paesi con condizioni igienico sanitarie molto scarse, data la sua trasmissione oro-fecale con cibi e acqua contaminata. Ne sono colpiti frequentemente anche i bambini nei quali la malattia è spesso asintomatica.

Il virus dell’epatite B e dell’epatite C, anch’essi diffusi a livello globale, sono maggiormente presenti rispettivamente nelle zone ad alta endemia come Africa subsahariana, America meridionale e Sud-Est asiatico e – per HCV – i portatori cronici della malattia riguardano Paesi come il Nord Europa, l’Egitto e l’Italia.

Diagnosi

La diagnosi dell’infezione acuta di epatite virale è supportata da diversi test, principalmente di laboratorio, che attraverso l’anamnesi del paziente possono dare conferma della patologia in atto. La diagnosi viene eseguita su campioni di siero e/o plasma attraverso esami di chimica clinica, ematologici e coagulativi e di biologia molecolare. Non di rado il paziente scopre di essere affetto da epatite acuta durante controlli di routine in cui notiamo una alterazione dei valori epatici, nonostante il quadro clinico possa essere del tutto asintomatico.

Test strumentali e di laboratorio

I test per la diagnosi ed il monitoraggio delle epatiti virali possono essere sia strumentali sia di laboratorio e richiesti insieme, in determinate situazioni, possono essere di grande aiuto per avere un quadro clinico più esaustivo.

test di laboratorio: le analisi di laboratorio per valutare la presenza di una sospetta epatite – spesso scoperta durante controlli routinari – riguardano generalmente il pannello biochimico in cui è possibile notare un aumento delle transaminasi epatiche (indicatori di danno epatocellulare), AST e ALT; il loro rapporto nelle epatiti virali è solitamente inferiore a 1; in particolare, l’incremento dell’enzima ALT è più marcato rispetto ad AST, poiché è espresso prevalentemente dal fegato. La concentrazione di ALT tende ad essere più alta nelle epatopatie acute, mentre elevati livelli di AST tendono ad essere riscontrati nelle epatiti croniche. Altri marcatori importanti di supporto alla diagnosi sono il lattato deidrogenasi (LDH), la bilirubina coniugata e non coniugata (indicatori di coniugazione), la fosfatasi alcalina e le gamma-GT, anch’esse solitamente elevate.

Nelle forme più gravi o ad evoluzione rapida è buona norma valutare anche la concentrazione del tempo di protrombina il cui aumento va strettamente monitorato nel tempo, dell’azotemia e della creatinina nelle cosiddette sindromi epatorenali. Ulteriori indicatori richiesti ad analizzati anche in situazioni più avanzate e croniche, come la cirrosi epatica, sono l’albumina, la colinesterasi e l’ammoniemia nel sangue (iperammoniemia), il cui risultato è fondamentale per monitorare una situazione di encefalopatia epatica. Anche il dosaggio degli elettroliti, che spesso sono alterati, in particolare il sodio, può essere di aiuto per valutare in maniera più completa il quadro clinico di un paziente.

Sono inoltre di aiuto i dosaggi sierologici (Fig.3), in particolare per quanto riguarda l’infezione da HAV, HBV e le analisi di biologia molecolare per HBV e HCV (HCV RNA in RT-Real Time PCR), che ricercano direttamente il genoma virale e oltre a dare conferma certa del virus possono essere di aiuto anche nel monitoraggio di eventuali terapie antivirali.

*Figura 3 – Approccio diagnostico ad una sospetta epatite virale acuta* [Fonte: MSDManuals]

test strumentali: i test strumentali vengono utilizzati per lo studio diretto del fegato, sia anatomico sia tessutale. In particolare, l’ecografia addominale è importante per studiare l’architettura dell’organo e rilevarne eventuali alterazioni, mentre negli stadi più avanzati test come il fibroscan e la biopsia epatica sono significativi per valutare lo stadio di fibrosi.

Terapia

La terapia per le epatiti virali acute è generalmente di supporto; riposo assoluto, dieta leggera e più restrittiva nei casi più delicati, apporto di liquidi, elettroliti e glucosio per via endovenosa sono di aiuto nella ripresa dalla malattia. Nei quadri clinici più gravi oltre all’adozione di una dieta ipoproteica per ridurre il carico di azoto a livello epatico, è possibile utilizzare enteroclismi e lassativi a base di lattulosio per prevenire l’encefalopatia epatica porto-sistemica. Nelle dinamiche di epatite fulminante l’unica terapia risolutiva è il trapianto di fegato.

Per quanto concerne invece le epatiti virali croniche, in particolare l’epatite da HCV, dal 2013 è iniziato l’utilizzo di nuovi farmaci ad attività antivirale diretta e specifica denominati Directly Acting Antivirals – DAA il cui meccanismo di azione è basato principalmente sull’inibizione dell’attività replicativa del virus, agendo direttamente sulle proteine che intervengono in quest’ultimo processo, come NS3, NS5A ed NS5B. Tali farmaci hanno sostituito mano a mano il trattamento con interferone e ribavirina molto spesso causa di molteplici effetti collaterali nei pazienti trattati. Nei soggetti con cirrosi epatica ed encefalopatia da elevati livelli di ammonio si utilizzano inoltre infusioni endovenose di proteine plasmatiche come albumina e amminoacidi ramificati al fine di ridurre/eliminare le sostanze tossiche causa di encefalopatia e come epatico.

Per HAV e HBV, infine, è possibile praticare immunoprofilassi attiva e immunoprofilassi passiva; sono presenti vaccini per entrambi i virus, in particolare il vaccino anti-HBV è obbligatorio dal 1991 e prevede diverse dosi, da 2 a 4, a seconda dell’età e dello schema di vaccinazione scelto.

Priscilla Caputi