Effetti terapeutici dei cannabinoidi sull'infezione COVID-19

Il sistema endo-cannabinoide

Esiste veramente un legame tra i fitocannabinoidi (THC e CBD i più famosi) e l’infezione COVID-19? Per capirlo bisogna approfondire la fisiologia umana dei cannabinoidi.

Il sistema endocannabinoide (ECS) agisce come modulatore nell’attivazione del microcircolo, del sistema immunitario e del sistema nervoso autonomo. Inoltre questo influenza delle funzioni farmacologiche come le risposte emotive, l’omeostasi, le funzioni motorie, la cognizione e la motivazione. Gli attori del sistema endocannabinoide sono i cannabinoidi endogeni, i recettori dei cannabinoidi (CBR) ed enzimi che ne regolano la biosintesi, il trasporto e la degradazione. Questo sistema è coinvolto in tutte le interazioni interne del corpo umano, e per quanto riguarda l’influenza sul sistema immunitario agisce su leucociti, milza, timo, midollo osseo e sistema linfatico.

figura rappresentativa dell'ECS - cannabinoidi — Figura 1 – I componenti del sistema endocannabinoide: gli endocannabinoidi (AEA, 2-AG), i relativi recettori (CB1R, CB2R, GPR55, TRPV1 e PPAR) , gli enzimi biosintetici (NAPE-PLD o DAGL) e catabolici (FAAH, MAGL o enzimi ossidanti alternativi).

Cannabinoidi esogeni

I cannabinoidi però non sono solo endogeni. Essi sono un gruppo eterogeneo di composti biologicamente attivi che hanno il potenziale per legare ed attivare i recettori dei cannabinoidi. Tra questi recettori, due molto importanti sono CB1 e CB2, presenti abbondantemente nel corpo che ritroveremo più avanti. Esistono tre tipi principali di cannabinoidi che influenzano l’ECS:

fitocannabinoidi (CBD, THC)
farmaci contenenti cannabinoidi sintetici o naturali
endocannabinoidi animali e umani (AEA, 2-AG)

malattie relative ad alterazione dell'ECS - cannabinoidi — *Figura 2 – Il coinvolgimento del sistema endocannabinoide in vari processi modulatori lo rende un bersaglio promettente nel trattamento di diversi disturbi tra cui le infezioni virali*

Notevoli cambiamenti nell’attività dell’ECS sono stati monitorati in condizioni patologiche inclusi disturbi neurologici, tumori, malattie dell’umore e del comportamento, dolore, insonnia e disturbi gastrointestinali. Pertanto, oggi, la modulazione farmaceutica dell’ECS mediata da fitocannabinoidi è a tutti gli effetti un’efficace strategia terapeutica in molte condizioni.

I recettori CB1 e CB2: dei GPCR molto importanti

I GPCR sono recettori di membrana accoppiati a proteina G costituiti da una singola catena polipeptidica formata anche da 1100 residui. La caratteristica struttura è rappresentata da 7 alpha eliche transmembrana con un dominio extracellulare N-terminale di lunghezza variabile e un dominio intracellulare C-terminale. Attraverso l’attivazione di vari meccanismi di trasduzione del segnale, i GPCR controllano diversi aspetti della funzione cellulare. La proteina G è il primo collegamento tra il recettore e il primo stadio di trasduzione del segnale. Cambiamenti conformazionali del recettore e variazioni di affinità per la proteina G inducono la fosforilazione di GDP in GTP che a sua volta attiverà la serie di pathway a valle coinvolti. I recettori dei cannabinoidi sono i recettori GPCR più comuni nel cervello.

Il recettore CB1 è espresso prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC) e in vari tessuti periferici non neurali, inclusi l’intestino e il sistema vascolare (ruoli neuromodulatori). Altresì i recettori CB2 sono espressi nei Linfociti T4, linfociti B, linfociti T8, macrofagi, cellule mononucleate, microglia, mastociti, cellule natural killer e in diversi organi e tessuti. I recettori CB2 sono noti per la modulazione della risposta immunitaria e dell’infiammazione.

CBR nel sistema immunitario - cannabinoidi — Figura 3 – Espressione dei recettori dei cannabinoidi su
strutture dell’apparato respiratorio e su cellule del sistema immunitario
reclutate nelle malattie respiratorie

Infezione COVID-19

Un’infezione virale si sviluppa a seguito della contesa tra la risposta del sistema immunitario adattativo e innato dell’organismo e il potenziale infettivo del virus. L’infezione da COVID-19 è solitamente caratterizzata da un quadro infiammatorio simile:

una eccessiva risposta infiammatoria manifestata da una produzione elevata di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF-alfa),
aumento della conta dei granulociti neutrofili;
aumento di Proteina C reattiva e D-dimero;
uremia.

Le proteine spike del virus si legano ai recettori ACE2 sulla superficie delle cellule polmonari dell’ospite. Successivamente, la fusione delle membrane è mediata dalla proteasi TMPRSS2 e precede il rilascio dell’RNA virale nella cellula tramite endocitosi. Il genoma SARS-CoV-2 codifica per circa 25 proteine di cui il virus ha bisogno per infettare gli esseri umani e replicarsi. Tra queste, oltre alla famigerata Spike, vi è anche la proteina SARS-CoV-2Mpro che, insieme alla proteasi “papain-like” è essenziale per il processamento delle poliproteine di SARS-CoV-2 nella cellula ospite.

Azione terapeutica dei cannabinoidi

I cannabinoidi hanno il potenziale per inibire la secrezione di molte citochine pro-infiammatorie con conseguente prevenzione delle sindromi da rilascio di citochine (CRS). Inoltre, molto recentemente, in uno studio computazionale ed in vitro è stata riportata un’analisi preliminare che dimostra come il CBD ha una doppia azione in grado di agire sia come agonista dei recettori CB2 nei polmoni riducendo i livelli di citochine pro-infiammatorie, che come antagonista di SARS-CoV-2 Mpro bloccandone la traduzione.

azioni anti-covid del cannabidiolo - cannabinoidi — Figura 4 – *L’effetto dei cannabinoidi (CBD) sul sistema immunitario nell’infezione da SARS-CoV-2.*
*A) Caratteristiche della struttura di SARS-CoV-2 e della sua tasca principale di legame SARS-CoV-2 Mpro*.
*B) Il ciclo di vita di SARS-CoV-2 nelle cellule polmonari ospiti viene avviato dal legame del recettore cellulare ACE2 alla glicoproteina della punta virale*.

Evidenze precliniche e cliniche

Gli studi preclinici mostrano che la somministrazione di CBD attraverso interventi terapeutici ha effetti antivirali, pro-infiammatori e antinfiammatori sugli organi colpiti dal Coronavirus. Tali effetti possono essere dovuti principalmente alle azioni del CBD stesso o da sostanze chimiche sinergiche, come i terpeni, che contribuiscono a questa azione. Sebbene i meccanismi esatti non siano stati completamente chiariti, diversi studi hanno dimostrato che la modulazione del sistema endocannabinoide può rivestire un ruolo terapeutico nell’infezione da Sars-Cov-2.

Gli studi clinici che dimostrano le potenziali proprietà terapeutiche dei cannabinoidi, indicano che il CBD o il THC o i loro derivati sintetici potrebbero essere utilizzati anche nel trattamento dei disturbi correlati al COVID-19. Sebbene gli studi clinici su COVID-19 siano agli inizi, molti altri hanno dimostrato che ci sono effetti terapeutici del CBD sul dolore cronico, sulle malattie respiratorie, sulla dipendenza da sostanze di abuso, sull’infiammazione e disturbi correlati e inoltre mostra proprietà ansiolitiche. Pertanto, il CBD da solo o in combinazione con il THC può essere utilizzato come terapia adiuvante per migliorare la qualità della vita dei pazienti con COVID-19 e persino per ridurre i sintomi di stress che possono svilupparsi dopo la guarigione.

Conclusione

Dei molti ceppi di virus corona (SARS, MERS e COVID 19) osservati negli ultimi quasi due decenni, il COVID-19 è stata la pandemia di Coronavirus più letale nella storia umana. In questo contesto, l’uso dei cannabinoidi della cannabis, in particolare il CBD da solo come cannabinoide non psicoattivo o in combinazione con THC o terpeni, può supportare l’azione dei vaccini esistenti. Tali connessioni terapeutiche dovrebbero essere attentamente studiate per massimizzare la protezione contro il COVID-19. Tuttavia, sono necessarie ulteriori prove per l’uso di routine dei cannabinoidi e in particolare del CBD non psicoattivo nel trattamento del COVID-19.