Coronavirus SARS-CoV-2: nuove possibilità dal mondo vegetale

Dopo aver esaminato nel precedente articolo in linee generali la situazione del Coronavirus SARS-CoV-2, ponendo l’accento sugli aspetti clinici ed epidemiologici, ci addentriamo adesso nella seconda ed ultima parte dell’articolo in cui si cerca di far convergere il tema attuale del Coronavirus con potenziali aiuti derivanti da molecole bioattive del mondo vegetale.

Le terapie ad oggi e le ipotesi

Dobbiamo distinguere la terapia dei casi lievi da quella dei casi ospedalizzati e fra questi di quel 5% circa che finisce in terapia intensiva. Inoltre si ipotizzeranno delle possibili terapie “preventive” in attesa di un vaccino efficace.

Il livello ospedaliero oggi prevede l’uso di antivirali già utilizzati con altri virus, come l’Ebola e l’HIV; fra questi Lopinavir/ritonavir conosciuto come Kaletra (i cui risultati ad oggi sono deludenti tanto che gli autori di uno studio dicono che non servono), Darunavir potenziato con ritonavir o cobicistat. Dal Giappone “arriva” l’Avigan, un antivirale usato per l’influenza, per l’AIFA non ci sono evidenze che possa dare benefici nella terapia contro il SARS-CoV-2, ma sono iniziate comunque le sperimentazioni. Dalle sperimentazioni fatte a Napoli e in Cina emerge la possibile utilità di Tocilizumab, un farmaco usato nella cura dell’artrite reumatoide, che blocca il legame con il recettore dell’interleuchina 6 (uno dei mediatori presenti nella tempesta citochinica) i cui primi risultati sembrano promettenti.

Altri “vecchi” farmaci che ritornano con rinnovato interesse sono la clorochina, già inserita nella sperimentazione italiana, ad oggi alcuni autori la propongono come profilassi antivirale proprio per le sue capacità di bloccare l’ingresso del virus oltre che primo step di terapia. Anche l’enoxieparina, un comune anticoagulante, ha destato interesse, sia perché previene il tromboembolismo frequente nei casi gravi, sia perché il virus sembra legarsi facilmente all’eparina invece che al recettore ACE2, portando così ad una più veloce rimozione del virus.

Anche l’ossido nitrico o meglio monossido di azoto (NO), una molecola con effetti vasodilatatori ha dimostrato effetti antivirali verso alcuni virus: una ricerca del 2005 ha dimostrato la sua efficacia nell’inibire il ciclo di replicazione del virus della SARS-CoV e potrebbe avere effetti positivi anche in quello attuale.

Un aiuto dall’alimentazione

Dopo questa rapida e non esaustiva panoramica di farmaci che restano, ovviamente, di appannaggio ospedaliero ci si vuole rivolgere alle possibilità di agire negli stadi iniziali o addirittura precedenti all’infezione, la qual cosa è tanto più interessante sapendo che i nuovi farmaci, oggi in fase di studio, non saranno disponibili in tempi brevi per i tempi del lungo iter a cui devono essere sottoposti per dimostrare efficacia e sicurezza.

L’uso di frutta e verdura è da sempre consigliato per le infinite potenzialità benefiche, sarebbe utile soffermarsi su alcune molecole molto diffuse nel mondo vegetale: i bioflavonoidi, si tratta di una enorme famiglia composta da più di 6000 molecole, a molte di queste sono riconosciute proprietà terapeutiche, vengono suddivise in 8 gruppi: flavonoidi, flavoni, flavanoni, flavanonoli, isoflavoni, neoflavonoidi, flavanoli, antocianidine e calconi.

Hanno proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, antiedemigene e molte altre ancora.

Dove si trovano le molecole più interessanti?   

Kaempferolo è contenuto negli spinaci, cappucci, aneto, katuk (un arbusto del sudest asiatico dal sapore di nocciola ); la quercetina è contenuta nell’aneto, finocchio, cipolla, origano, peperoncino; la luteolina 7-glucoside si trova nell’oliva, peperoncino, aglio, porro e carambola; l’oleuropeina nell’oliva; le catechine ed epigallocatechine nel thè verde, la curcumina nella curcuma; gingerolo e zingerolo nello zenzero; l’allicina nell’aglio.

Nel tempo molti studi hanno verificato un’azione antivirale di molte molecole appartenenti alla famiglia dei bioflavonoidi.

Quercetina, naringina (in flavonoide isolato nel pompelmo), esperetina (agrumi) e catechina sono state studiate per verificarne la loro capacità antivirale. Narangina ha evidenziato attività verso il virus respiratorio sinciziale (VRS), Polio 1, Herpes simplex 1 e Parainfluenzale tipo 3. Quercitina mostra una diminuzione della capacità infettiva per tutti questi virus e sembra ridurre anche la replicazione nelle cellule infettate. Esperetina riduce la capacità di replicazione di questi virus. La catechina inibisce l’infettività del VRS e Herpes. Le catechine del The hanno dimostrato di essere in grado di limitare la penetrazione del virus dell’influenza A interferendo con le emoagglutinine.

La Luteolina, un flavonoide presente in molte piante fra cui salvia e timo, si è mostrato in grado di interferire con la proteina S2 del virus SARS-CoV inibendo l’entrata del virus nelle cellule.

La quercitina, presente in molti cibi vegetali fra cui pomodori, broccoli, frutti di bosco, ha dimostrato capacità anti-allergiche, antitumorali, antinfiammatorie e in alcune ricerche sembra poter interagire con il recettore ACE2 potendo diventare così un agente antivirale.

L’esperidina ha mostrato capacità di legarsi alla proteasi e di interagire con la regione dello spike del virus chiamata RBD (Receptor Binding Domain), questa zona è quella che ha come bersaglio il legame con il recettore cellulare.

La baicalina, estratta dalla Scutellaria baicalensis, ha dimostrare avere proprietà antiinfiammatorie e antiossidanti, inoltre è stato dimostrata l’attività antivirale nei confronti della SARS. Alcuni ricercatori hanno verificato che la baicalina ha una capacità di legarsi al recettore ACE2 e propongono di investigare ulteriormente sulla sua capacità antivirale nei confronti di CoV2. Un altro studio dimostra che due flavonoidi miricetina e scutellarina, potrebbero servire da inibitori chimici della SARS-CoV, inoltre anche la scutellarina ha la potenzialità di attaccarsi al recettore ACE2 e servirebbero studi per verificare la sua capacità di bloccare il legame con il virus.

L’esperetina (forma agliconica dell’esperidina e contenuta nel Citrus aurantium) ha capacità di bloccare la proteasi virale del SARS, inoltre ha anche la capacità, in modelli sperimentali di docking molecolare (ovvero simulare tramite computer il processo di riconoscimento molecolare fra recettore e ligando), di interferire con il recettore ACE2.

La nicotianamina, sostanza ubiquitaria nelle piante e che funge da trasportatore di metalli, è un potente inibitore di ACE2 ed è contenuto anche nei semi di soia e con questo meccanismo potrebbe inibire l’infezione da coronavirus.

La glicirrizina, presente nella liquerizia, attiva sul virus di Epstein Barr e già usata studiata per la terapia di epatiti croniche, ha dimostrato di avere capacità  di interferire con l’assorbimento e la replicazione del virus SARS in vitro; inoltre dei test hanno dimostrato che potrebbe anche interferire con ACE2.

Conclusioni

Il Virus SARS-CoV2 si diffonde facilmente grazie a goccioline di saliva di persone infette, sia sintomatiche che asintomatiche; al momento si pensa che più del 50% dei casi sia asintomatico o poco sintomatico cosa che rende difficile il contenimento dell’epidemia. In attesa di nuovi farmaci o vaccini efficaci tanto per la cura che per la prevenzione, ma che richiederanno ancora tempi lunghi, si palesa l’interesse verso sostanze naturali che possano interferire con l’infezione da CoV2. Queste sostanze devono:

• rivelarsi in grado di ridurre la capacità del virus di infettare le cellule delle vie aeree, idealmente anche di bloccarla;
• non devono risultare tossiche per l’utente ai dosaggi efficaci;
• devono essere già disponibili e reperibili e dobbiamo conoscere interazioni e controindicazioni.

Se rispetto alla vitamina C non ci sono dimostrazioni sulla sua capacità antivirale verso il coronavirus, anche se ha dimostrato di essere efficace nello stimolare il sistema immunitario e di rendere, in studi su animali, più resistenti all’infezione di alcuni virus e batteri, resta comunque consigliabile assumerla, attraverso alimenti o integratori, per il suo effetto di facilitare alcuni bioflavonoidi e per la capacità di sostegno al sistema immunitario e mucose. Altra vitamina degna di attenzione è la vitamina D, oggi alla ribalta per la sua diffusa carenza nella popolazione. Molti studi dimostrano che la vitamina D è un fattore fondamentale per il sistema immunitario, a livello delle vie aeree deprime l’espressione di geni pro-infiammatori, inoltre la sua carenza si associa ad un aumento di numerose patologie fra cui le patologie autoimmuni, un aumento della suscettibilità alle infezioni. La vitamina D è importante per il mantenimento delle giunzione dell’epitelio polmonare e stimola la liberazione di peptidi antivirali. Come abbiamo visto molte ricerche si stanno concentrano su composti naturali e in particolare su alcuni bioflavonoidi che per la loro formula chimica sono presumibilmente in grado di interagire con alcune tappe importanti dell’infezione da coronavirus.

Una carrellata molecolare

La quercetina ha dimostrato attività verso diversi virus, anche aumentando l’efficacia del TNF (Tumor necrosis factor), interferendo con la proteasi del virus CoV e probabilmente può essere in grado di interferire con il legame del virus CoV2 al recettore ACE2. Già vecchie ricerche avevano notato che la quercetina è molto efficace nella sua attività antivirale se associata ad ascorbato che la protegge dall’ossidazione di un gruppo funzionale, quindi appare importante associare cibi ricchi di quercetina con cibi ricchi di vitamina C. La quercitina sembra avere una bassa biodisponibilità dovuta allo scarso assorbimento, sembra sia assorbita meglio se è presente vitamina C e altri flavonoidi. Sotto il profilo di tossicità appare sicura, raramente dà effetti collaterali e solo a dosi molto elevate, mal di stomaco e cefalea sono quelli più segnalati; non deve essere usata in soggetti che assumono farmaci senza il parere di un medico poiché può interferire, non deve essere assunta come integratore in chi ha avuto tumori estrogeno dipendenti.

La luteolina è presente in molte spezie e verdure, ha numerosi effetti metabolici sembra avere un’attività antitumorale, è antinfiammatoria, ha capacità di inibire alcune chemochine fra cui l’interleuchina 6 e TNF α; ha effetti neuroprotettivi e, come abbiamo visto, interferisce con una proteina del virus della SARS impedendo la penetrazione.

L’esperidina, un bioflavonoide presente nei frutti della famiglia Citrus, ha benefici effetti sulle pareti venose, utilizzato in molti prodotti per vene varicose ed emorroidi. Sembra prevenire patologie cardiovascolari anche per un suo effetto ipolipemizzante, un abbassamento di ApoB e un effetto antiossidante. Abbassa la proteina C reattiva (PRC) in marker infiammatorio. Abbiamo visto che si lega alla proteasi virale e potrebbe impedire la penetrazione del virus nelle cellule. L’assunzione è sicura ma può interferire con alcuni farmaci fra cui gli anticoagulanti. L’esperitina è la sua forma legata a uno zucchero ed ha la capacità di interferire con ACE2 e di bloccare la proteasi virale.

Kaempferolo ha proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, antimicrobiche, antitumorali, cardioprotettive, neuroprotettive, antiosteoporotiche, ansiolitiche e antiallergiche, infine riduce il rischio di sviluppare tumori. Abbiamo anche visto che può interagire con la proteasi virale di CoV.

La liquerizia ha effetti protettivi sull’ossidazione delle LDL. La glicirrizina, contenuta nella liquerizia, è in grado di migliorare i parametri linfocitari in bambini affetti da mononucleosi, aumenta il cortisolo e DHEA e la pressione sanguigna. Riduce il testosterone è potrebbe essere usato in patologie quali sindrome dell’ovaio policistico. Ha benefici effetti sull’asma. Inoltre la glicirrizina e altri componenti della liquerizia hanno dimostrato la capacità di stimolare la NOS con aumento della produzione di ossido nitrico nei macrofagi con effetto antivirale dipendente anche dall’azione diretta dell’NO e della glicirizzina sul virus dell’encefalite giapponese e virus della SARS.

La nicotianamina è una molecola presente in molte piante dove funge un ruolo di trasporto per metalli. E’ stata studiata anche per la sua capacità di inibire il recettore ACE2 ed ha effetti anti-ipertensivi.

Un mondo ricco di molecole bioattive

Il mondo vegetale è ricchissimo di molecole biologicamente attive da cui derivano molti farmaci, basti pensare al clorochina, oggi approvato in Italia per la terapia del Coronavirus CoV2 e già usata per la malaria e la sua derivazione dal chinino, principio attivo presente nella China; oppure all’artemisina, derivata dall’Artemisia annua, che come antimalarico sta salvando moltissime vite. In questo articolo si cerca di fare il punto della situazione al momento attuale in cui molti medici e ricercatori si stanno impegnando per trovare nuove cure anche basandosi su molecole naturali, come per esempio derivati sintetici della quercetina come inibitori del recettore ACE2. Se al momento non esistono garanzie, visto che la maggioranza degli studi è fatta su culture cellulari, questo non ci impedisce di curare l’alimentazione affinché sia ricca di queste sostanze beneficiando così dei loro effetti e forse (o probabilmente) ottenendo anche una maggiore resistenza all’infezione virale.

Articolo gentilmente concesso dal dott. Paolo Milan

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