Fusobacterium nucleatum e complicanze della gravidanza

Fusobacterium nucleatum: un componente del microbioma orale

Fusobacterium nucleatum (Figura 1) è un batterio anaerobio Gram negativo che fa parte del nostro microbioma orale. E’ considerato un microrganismo molto importante sia per la sua abbondanza sia per la sua capacità di aggregarsi ad altre specie batteriche della cavità orale.

Questo batterio è, però, associato anche a stati patologici, primo fra tutti la malattia parodontale, ma anche altre malattie sistemiche orali, gastro-intestinali, reumatologiche e vascolari. Studi recenti hanno anche dimostrato il suo ruolo nella progressione del tumore del colon.

Malattia parodontale e gravidanza

Numerose ricerche hanno dimostrato come la malattia parodontale, a cui F. nucleatum è associato, abbia effetti significativi sulla gravidanza, portando a complicanze, quali parto pretermine, infezione intra-amniotica, nati morti, ecc.

Queste complicanze sono più comuni di quello che si può pensare: secondo quanto riportato da March of Dimes (associazione no profit americana, nata per salvaguardare la salute di mamme e bambini), negli Stati Uniti, nel 2016, il 9,6% dei parti era pretermine. Questo ha spinto i ricercatori ad interrogarsi su cosa porti a complicanze della gravidanza.

Come è innescata la risposta infiammatoria?

Un ruolo molto importante, secondo i ricercatori, sembra essere svolto dalla risposta infiammatoria, che può instaurarsi attraverso due vie:

• diretta: diffusione di microrganismi patogeni nel tratto genito-urinario;
• indiretta: risposta infiammatoria mediata da citochine pro-infiammatorie (Interleuchina-6, Interleuchina-8, Fattore di Necrosi Tumorale α) in assenza di agenti patogeni rilevanti.

In questo caso, sembra essere dovuta alla via diretta. Contrariamente a quanto si possa pensare, i microrganismi maggiormente presenti a livello placentare, in caso di gravidanza con esiti avversi, non appartengono al microbioma vaginale, bensì a quello orale.

In particolar modo, sembra importante il ruolo di F.nucleatum, poiché le donne, durante la gravidanza, sono più suscettibili alla parodontite. Questo è dovuto ai cambiamenti ormonali che causano indebolimento delle barriere epiteliali gengivali e aumento dell’infiammazione.

Il legame tra Fusobacterium nucleatum e complicanze della gravidanza

Parto pretermine e infezione intra-amniotica

L’infezione intra-amniotica causata da F. nucleatum è stata evidenziata in parti pretermine già tra gli anni ’80 e ’90, utilizzando delle tecniche di coltura tradizionali. Oggi, grazie allo studio dell’rRNA 16S, è stato possibile individuare il batterio, in quantità significative, a livello di tessuti placentari e fetali in parti pretermine. I ceppi identificati nel liquido amniotico e nella placenta sembrano corrispondere a quelli dei siti subgengivali materni.

Sepsi neonatale

Uno studio del 2013 ha correlato la sepsi neonatale a esordio precoce con cattiva salute orale materna. Questo è stato dimostrato dalla presenza nel sangue cordonale di F. nucleatum in quantità rilevanti pari a quelle di Escherichia coli, il maggior patogeno neonatale.

Nati morti

Uno studio del 2009 ha evidenziato come nelle donne con aborto spontaneo o con parto di nati morti avessero un livello sierico di F. nucleatum maggiore rispetto alle donne che portavano a termine la gravidanza senza complicazioni.

Preeclampsia

Uno studio del 2012 ha evidenziato come F. nucleatum sia presente in quantità maggiori nelle placche delle donne con preeclampsia rispetto ai controlli. Al momento del parto, mediante taglio cesareo, si riscontrava una maggiore probabilità di trovare questo patogeno anche a livello della placenta.

L’anno successivo, un altro studio, al contrario, non ha riscontrato alcuna differenza tra aumento di malattia parodontale e/o presenza di F. nucleatum tra donne con preeclampsia e controlli. Allo stesso tempo, però, ha evidenziato un aumento dell’espressione del Recettore Toll-Like 2 (TLR2) a livello della placenta di donne con preeclampsia.

In questo caso sono necessari ulteriori studi per comprendere il legame fra le due condizioni.

Meccanismo di virulenza

Per comprendere meglio come possa F. nucleatum essere implicato in un così gran numero di complicanze della gravidanza, è importante studiare il meccanismo di virulenza.

Questo è stato studiato in un modello murino, in cui è stato iniettato F. nucleatum a livello della vena della coda di topi gravidi. In questo modo si è cercato di mimare l’infiammazione che si riscontra nell’uomo. Dopo 72 ore dall’iniezione si aveva la perdita prematura del feto. Non solo, si è visto come il batterio si trovasse non a livello sistemico, ma solamente a livello dell’unità fetale-placentare murina.

La risposta infiammatoria riscontrata nel modello murino è paragonabile a quella riscontrata nell’ uomo. In questo caso, la risposta è innescata dal legame con il TLR4 e successiva infiltrazione di neutrofili a livello placentare.

In topi knock-out per TLR4 e topi wild-type trattati con un antagonista del TLR4, la perdita fetale è risultata significativamente ridotta rispetto ai topi wild-type, sebbene ci fosse infiltrazione placentare da parte di F. nucleatum.

Questo ha portato a comprendere come sia la risposta infiammatoria e non la presenza del microrganismo a favorire una gravidanza con esiti avversi.

La proteina FadA

Importanti nel meccanismo di infiammazione sono alcune molecole di adesione che permettono la colonizzazione della placenta da parte di F. nucleatum. Tra queste molto importante è FadA (Fusobacterium adesion A), che è utile al microrganismo per l’invasione di cellule epiteliali ed endoteliali.

Un fatto importante è che questa molecola sia espressa esclusivamente dal Fusobacterium nucleatum e non dagli altri microrganismi appartenenti al genere Fusobacterium.

FadA agisce andando a legare le caderine (Figura 2), una grande famiglia di molecole che permettono il legame tra cellule. Quando FadA lega la VE-caderina (caderina vascolare-endoteliale), rompe la giunzione cellula-cellula e permette ai microrganismi di attraversare l’endotelio, entrando nella circolazione sistemica. Allo stesso modo, questa molecola media l’invasione della placenta. In particolar modo, sembra che F. nucleatum funga da facilitatore dell’invasione placentare da parte di altri microrganismi. Questo spiegherebbe perché spesso si riscontra nelle complicanze della gravidanza assieme ad altri patogeni.

Conclusione

Saranno necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il ruolo di F. nucleatum nella gravidanza e nelle sue complicanze. Aver compreso il meccanismo di virulenza risulta, però, essenziale perché pone le basi per lo sviluppo di strategie di prevenzione e trattamento delle infezioni per evitare che si continuino a verificare gravidanza con esiti avversi.

Emanuela Pasculli

Fonti:

• https://en.wikipedia.org/wiki/Fusobacterium_nucleatum;
• https://www.marchofdimes.org/;
• Vander Haar, Emilie L., et al. “Fusobacterium nucleatum and adverse pregnancy outcomes: Epidemiological and mechanistic evidence.” Anaerobe 50 (2018): 55-59.