I batteri Gram-negativi sono dei veri ossi duri: possiedono una doppia parete cellulare, con una membrana esterna che solo pochi farmaci riescono a penetrare. Sono circa 50 anni che non vengono scoperte nuove classi di antibiotici contro i batteri Gram-negativi. Mentre noi arranchiamo, i nostri piccoli avversari corrono veloci e stanno imparando come neutralizzare le nostre armi tradizionali. La resistenza agli antibiotici si sta diffondendo a ritmi allarmanti, rendendo ancora più urgente la ricerca di composti nuovi, con meccanismi d’azione ancora da scoprire. Le arilomicine sono composti naturali che hanno suscitato l’interesse degli scienziati. Scopriamo insieme perché.
La speranza nelle arilomicine… ma funzionano?
Le arilomicine sono lipopeptidi macrociclici, formati da una porzione proteica e una lipidica organizzate in una struttura ciclica. Questi composti inibiscono una proteasi localizzata nel periplasma, lo spazio compreso tra la membrana citoplasmatica e la membrana esterna dei batteri Gram-negativi. La proteasi è una peptidasi del segnale di tipo I: la sua funzione è quella di convertire le proteine di secrezione nella loro forma matura, tagliando una sequenza segnale che è presente alla loro estremità N-terminale solo per “indirizzarle” alla membrana citoplasmatica. La proteina matura può attraversare la membrana e raggiungere la sua destinazione.
Abbiamo l’antibiotico, abbiamo un bersaglio, sembra proprio che non ci manchi nulla… peccato per un piccolo dettaglio: nessun membro della classe delle arilomicine ha mai funzionato contro i batteri Gram-negativi resistenti agli antibiotici.
Colpa della solita membrana esterna?
Sembrerebbe di no! Il pensiero c’era stato: a causa del loro peso molecolare e del loro carattere lipofilo, si ipotizzò le arilomicine non fossero in grado di attraversare la famigerata barriera esterna dei batteri Gram-negativi. Ma la verità è che le abbiamo sottovalutate: è stato dimostrato che varie arilomicine possiedono un’intrinseca capacità di penetrare la barriera esterna. I problemi vengono dopo.
I batteri Gram-negativi ci hanno battuto sul tempo (di nuovo): la loro peptidasi possiede una mutazione che riduce l’affinità di legame delle arilomicine. I nostri composti antibiotici, quindi, raggiungono il bersaglio, ma non riescono a legarvisi.
Un’opera di ingegneria
Quindi la storia finisce così?
Assolutamente no! I ricercatori non si sono arresi e hanno realizzato una versione sintetica “ingegnerizzata” delle arilomicine, che ha dimostrato una potente attività antibatterica contro i batteri Gram-negativi resistenti agli antibiotici sia in vitro che in vivo, su modelli animali.
I ricercatori hanno modificato le due estremità della molecola, sostituendo gli amminoacidi originali con altri che ne potenziano l’attività e soprattutto legano con maggiore affinità la proteina bersaglio nei batteri Gram-negativi . La molecola risultante è stata chiamata G0775 ed è 500 volte più potente di quella di partenza.
Gli esperimenti hanno dimostrato che patogeni resistenti a tutti gli antibiotici tradizionali sono invece suscettibili a G0775. La frequenza con cui i batteri acquisiscono de novo la resistenza a questa molecola è molto bassa. Il suo punto forte, infatti, è quello di legarsi al bersaglio sfruttando una particolare interazione covalente che non ha precedenti nel mondo degli inibitori enzimatici, bypassando i meccanismi di resistenza esistenti. E poi, la sua capacità di penetrare la barriera esterna dei batteri Gram-negativi è sorprendente. Mentre i tradizionali antibiotici attraversano canali proteici chiamati “porine”, G0775 riesce a entrare indipendentemente dalla loro presenza. Le cariche positive sulla sua superficie potrebbero essere in parte responsabili della “facilità” con cui G0775 attraversa quella che per molti farmaci è una barriera insormontabile.
G0775 ha tutte le carte in regole per dare origine a una nuova classe di composti antibiotici. In questa eterna corsa alle armi tra noi e i batteri, sembriamo dopo tanto tempo aver guadagnato un po’ di terreno. Riusciremo a mantenere il vantaggio o ci faremo superare di nuovo?
Erika Salvatori
Fonte:
- Smith, P. A. et al. (2018). Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics. Nature 561, pages189–194
