Da sempre medici e ricercatori si sono focalizzati sulle patologie derivanti da infezioni batteriche, mettendo in secondo piano quelle di origine fungina.
Tuttavia, oggigiorno queste ultime stanno acquisendo un crescente rilievo non solo in ambito clinico ma anche a livello progettuale per aumentare l’efficacia dei farmaci antifugini attualmente disponibili. È infatti emerso un aumento della resistenza dei miceti alle terapie utilizzate e delle infezioni nosocomiali causate principalmente da Candida spp., Aspergillus spp. e altri funghi opportunisti. La difficoltà maggiore nello sviluppo di nuovi farmaci antifungini sta nell’elevata selettività che questi devono avere.
Chi sono i Funghi?
I funghi sono patogeni opportunisti, che attaccano l’ospite defedato, senza conferire immunità duratura.
Nell’Uomo provocano infezioni dette micosi, classificate in:
- superficiali: dovute alla colonizzazione della superficie di cute e capelli. Richiedono un trattamento locale;
- cutanee: limitate ai tessuti cheratinizzati dell’epidermide, presentano un’attività invasiva da parte del fungo maggiore rispetto alle micosi superficiali. Richiedono in abbinata a farmaci ad azione locale una terapia sistemica;
- sottocutanee: associate a traumi localizzati dei tessuti sottocutanei. I farmaci impiegati sono anch’essi locali;
- sistemiche o profonde: sono infezioni che nascono come polmonari ed evolvono in infezioni sistemiche. Richiedono un uso prolungato di farmaci antifungini e la terapia è di tipo sistemico.
La difficoltà nel produrre farmaci antifungini sta nell’instabilità delle sostanze con potere antifungino e nella loro tossicità per l’Uomo.
I bersagli dei farmaci antifungini sono principalmente due: la parete cellulare, assente nelle cellule mammifere, e l’ergosterolo, un componente della membrana cellulare fungina, assente nell’Uomo. Le sostanze attualmente disponibili in commercio appartengono a 4 classi: allilamine, azoli, echinocandine e polieni.
Classificazione farmaci antifungini
Farmaci che agiscono sulla membrana citoplasmatica
Polieni, classe di idrocarburi alifatici caratterizzati da una serie di doppi legami alternati e un grande anello lattonico. Il loro target d’azione è l’ergosterolo, avendo un’elevata affinità per gli steroli si interpongono nella membrana cellulare fungina e formano dei canali dai quali fuoriescono i metaboliti cellulari, con conseguente morte cellulare. A questa categoria appartengono amfotericina B (AmB-d) e nistatina.
L’utilizzo di AmB-d viene limitato a micosi sistemiche come terapia d’urto per la sua elevata tossicità, pur avendo un eccellente spettro d’azione funghicida.
Attualmente sono state messo a punto delle formulazioni lipidiche di AmB-d per un rilascio del farmaco al solo sito d’infezione limitandone la tossicità.
La nistatina viene impiegata per il trattamento delle micosi cutanee e delle mucose. Presenta bassa tossicità e poiché non viene assorbita, viene somministrata in confetti.
Antimicotici che agiscono sulla biosintesi dell’ergosterolo
Questa classe di farmaci agisce su un componente fondamentale della membrana cellulare l’ergosterolo. In particolare viene viene inibita l’azione dell’enzima chiave nella sintesi dell’ergosterolo, la 14-alfa-demetilasi. Quando questo enzima viene inibito ne consegue un accumulo dei precursori dello sterolo, che causano delle alterazioni della composizione della membrana, portano alla morte della cellula fungina.
Tra i farmaci appartenenti a questa classe troviamo: le allilamine (tra cui naftifina e terbanifina), i tiocarbbamati, le amorolfine e i derivati azolici (tra cui clotrimazolo, bifonazolo, ketoconazolo). Questi farmaci vengono utilizzati per terapie topiche per trattare micosi superficiali e invasive.
Inibitori della sintesi di DNA
La 5-flucitosina (5-FC) è un analogo delle basi e un potente inibitore della sintesi di RNA e DNA. È particolarmente attivo contro Candida spp.
Farmaci che interferiscono sul microtubulo
Si tratta della griseofulvina, una sostanza che inibisce la formazione del fuso mitotico, andando ad ostacolare il processo di mitosi. È particolarmente efficace nella cura contro i funghi dermatofiti. Il trattamento con griseofulvina dev’essere prolungato, si parla di settimane e spesso per una maggiore efficacia mesi.
Farmaci che alterano la parete cellulare
La composizione chimica della parete cellulare dei funghi costituita da strati intrecciati di mannano, glucano e chitina, la rendono il target ideale per un farmaco efficace. Le ichinocandine (comprendenti caspofungina, andulafungina e micafungina) sono altamente selettive e inibiscono la glucano sintetasi.
L’effetto fungicida è dato dal blocco della sintesi della parete cellulare che riduce la crescita del fungo. Vengono somministrati per via endovenosa.
Conclusione
Attualmente sono in corso progetti basati sullo studio di farmaci antifungini di nuova generazione che vadano ad attaccare il metabolismo delle cellule fungine opportunistiche. È infatti emerso che i funghi opportunisti, come Aspergillus, condividano alcune vie metaboliche con i Mammiferi, tra cui il metabolismo degli amminoacidi. L’effetto patogenico del fungo colpisce quando le vie metaboliche non sono più condivise, ovvero quando il fungo intraprende dei sistemi di degradazione degli amminoacidi differenti ed evolutivamente ancestrali rispetto a quelli mammiferi.
La ricerca verso farmaci antifungini di nuova generazione resta aperta.
