Tiazolidindioni: una classe di farmaci contro il diabete

I tiazolidindioni (TZD) o glitazoni sono una classe di farmaci utilizzati nell’aumentare la sensibilità all’insulina nei tessuti.

Generalità sui tiazolidindioni

Questa classe di farmaci deriva dal tiazolidin-2-4-dione, e differiscono fra di loro per la catena laterale legata alla molecola. Questa differenza di struttura della catena laterale spiega la diversa biodisponibilità, metabolismo e potenza ipoglicemizzante di ciascuno di essi. I TZD sono utilizzati per trattare il diabete di tipo 2 riducendo la resistenza all’insulina e aiutando a regolare i livelli di zucchero nel sangue. I due TZD più comunemente prescritti sono il pioglitazone e il rosiglitazone.

Diabete mellito di tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia metabolica cronica in cui il corpo non utilizza correttamente l’insulina o non produce sufficiente quantità di insulina per mantenere livelli normali di zucchero nel sangue. L’insulina è un ormone prodotto dal pancreas che aiuta le cellule del corpo ad utilizzare il glucosio presente nel sangue come fonte di energia. Nel diabete di tipo 2, le cellule del corpo diventano resistenti all’azione dell’insulina e quindi non rispondono adeguatamente all’ormone, il che porta a livelli elevati di zucchero nel sangue. I fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 includono l’obesità, l’età avanzata, la storia familiare di diabete, la mancanza di attività fisica e, infine, l’abitudine al fumo. Inoltre i sintomi del diabete di tipo 2 possono includere sete eccessiva, minzione frequente, aumento dell’appetito, stanchezza, visione offuscata e cicatrizzazione lenta delle ferite.

Meccanismo di azione dei tiazolidindioni

Il meccanismo d’azione vede i tiazolidindioni legarsi ad un recettore nucleare chiamato PPAR gamma (recettore gamma attivato dal perossisoma proliferatore) che viene espresso soprattutto negli adipociti e (in misura inferiore) nel fegato e nei muscoli scheletrici. Questo effetto stimola la trascrizione di geni insulino-sensibili che regolano il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi. Questo, a sua volta, aumenta l’azione dell’insulina nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico, e quindi può teoricamente ridurre la resistenza all’insulina. I glitazoni possono anche ridurre la produzione epatica di glucosio. Dunque, l’attivazione di questo recettore porta all’aumento dell’uptake del glucosio e alla riduzione della produzione dello stesso dal fegato, migliorando così il controllo glicemico. Inoltre, i glitazoni riducono l’infiammazione e la resistenza insulinica.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Quando la terapia alimentare e l’esercizio fisico non sono sufficienti a controllare la glicemia, anche in associazione ad altri farmaci antidiabetici, entrano in gioco i glitazoni.

Le principali controindicazioni all’uso dei glitazoni includono:

Ipoglicemia (riduzione del livello di zuccheri nel sangue)
Insufficienza cardiaca congestizia
Insufficienza epatica
Insufficienza renale
Gravidanza e allattamento

Inoltre, i glitazoni devono essere usate con cautela in pazienti con:

Edema periferico (gonfiore delle gambe e dei piedi)
Anamnesi di frattura ossea
Anamnesi di carcinoma della vescica
Anamnesi di miopatia
Anamnesi di retinopatia diabetica grave.

Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) in aggiunta alle indicazioni registrate, raccomanda che “ai pazienti la cui glicemia rimanga elevata nonostante un tentativo adeguato con … (metformina più una sulfanilurea) possa/debba essere proposto il pioglitazone/rosiglitazone insieme alla metformina o ad una sulfanilurea in alternativa alla insulina”. Non vi sono prove che i pazienti già scarsamente controllati con una combinazione tra metformina e una sulfanilurea possano beneficiare della sostituzione di uno dei due ipoglicemizzanti con un glitazone. Inoltre, i glitazoni possono richiedere diverse settimane o mesi per manifestare il loro effetto massimo, cosicché i pazienti ai quali venga sostituita una sulfanilurea o la metformina con un glitazone possano presentare un ridotto controllo glicemico sino al momento in cui il glitazone non svolga a pieno il proprio effetto.

Effetti collaterali

I glitazoni, come tutti i farmaci, possono causare effetti collaterali. Alcuni degli effetti collaterali più comuni dei glitazoni includono:

Aumento di peso
Edema (gonfiore) periferico
Dolore muscolare
Mal di testa
Nausea e vomito
Aumento del rischio di fratture ossee in donne post-menopausa
Aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia.

È stato segnalato che l’uso prolungato di alcuni tiazolidindioni, in particolare il pioglitazone, può aumentare il rischio di carcinoma della vescica. Ci sono stati studi epidemiologici infatti che hanno mostrato un aumento del rischio di carcinoma della vescica negli uomini e nelle donne che hanno assunto pioglitazone per lunghi periodi di tempo.

Tuttavia, non è ancora completamente chiaro il meccanismo attraverso cui il pioglitazone aumenta il rischio di carcinoma della vescica. È importante sottolineare che il rischio di carcinoma della vescica associato ai glitazoni rimane relativamente basso, e che il loro uso può essere appropriato in determinati pazienti con diabete di tipo 2.

Pioglitazone e rosiglitazone

Il pioglitazone e il rosiglitazone possiedono un meccanismo d’azione molto simile, in quanto entrambi agiscono sul recettore dei perossisomi proliferatori-γ (PPAR-γ) per aumentare l’uptake del glucosio e ridurre la produzione di glucosio dal fegato. Tuttavia, il rosiglitazone sembra avere un’attività più selettiva sul recettore PPAR-γ rispetto al pioglitazone.

*Figura 2 – Tiazolidindioni, struttura chimica del Pioglitazone. [Fonte: https://ars.els-cdn.com/]*

In termini di efficacia, studi clinici hanno mostrato che il pioglitazone è generalmente associato a una maggiore riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) rispetto al rosiglitazone. Inoltre, il pioglitazone sembra essere associato a un minore rischio di eventi cardiovascolari rispetto al rosiglitazone.

*Figura 3 – Tiazolidindioni, struttura chimica del Rosiglitazone. [Fonte: https://resources.perkinelmer.com/]*

A livello di sicurezza, sia il pioglitazone che il rosiglitazone possono causare gli effetti collaterali citati in precedenza, tra cui aumento di peso, edema periferico e aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Tuttavia, il rosiglitazone è stato associato a un aumento del rischio di infarto del miocardio, motivo per cui il suo utilizzo è stato limitato o vietato in alcuni paesi. In generale, il pioglitazone sembra essere un’opzione terapeutica più sicura rispetto al rosiglitazone, anche se la scelta del farmaco dipende dalle specifiche esigenze del paziente e dalle valutazioni del medico curante. C’è da dire che tutt’oggi non sono ancora chiari la collocazione terapeutica ottimale dei tiazolidindioni nel trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2, né i loro rischi a lungo termine, né gli effetti sulle complicazioni del diabete.

Fonti:

Day C. Thiazolidinediones: a new class of antidiabetic drugs. Diabet Med 1999; 16:179-92
Eckland DA, Danhof M. Clinicai pharmacokinetics of pioglitazone. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108(suppl. 2): S234-42.
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