Orologio epigenetico: il ruolo del DNA e dell'ambiente

Che cos’è l’orologio epigenetico?

Gli orologi epigenetici sono dei modelli matematici che consentono di stimare il tempo di invecchiamento di un individuo e il suo tasso di invecchiamento.

Secondo studi epidemiologici la percentuale di anziani nella popolazione sta crescendo più velocemente rispetto a qualsiasi altra fascia di età in tutto il mondo. Purtroppo l’aumento della longevità non è accompagnato da una riduzione delle malattie croniche. Ciò porta a cattive condizioni di salute negli anziani e ad un enorme onere sanitario associato. Ridurre l’afflizione della malattia sarebbe chiaramente vantaggioso sia per l’individuo che per la società.

Da qui deriva l’importanza che assume la comprensione del processo biologico dell’invecchiamento.

*Figura 1 – Stili di vita diversi portano a processi di invecchiamento diversi*

Differenza tra processo ed invecchiamento biologico

È necessario distinguere l’età cronologica da quella biologica:

l’età cronologica di solito si riferisce agli anni effettivi che un individuo vive;
l’età biologica si riferisce allo stato fisiologico di un individuo.

Pertanto l’età biologica fornisce una misura relativamente accurata di quanto bene funzioni il corpo di un individuo rispetto alla sua età cronologica.

Orologio epigenetico: Il ruolo dell’epigenetica

Tra i vari fattori associati al processo di invecchiamento, spiccano le alterazioni epigenetiche: alterazioni del DNA che non modificano la sequenza dell’acido nucleico. Queste alterazioni perturbano lo stato fisiologico dell’organismo, risultando in un sottoinsieme di alterazioni che mostrano comportamenti simili a quelli di un orologio.

I biomarcatori che vengono generalmente analizzati per misurare l’età biologica sono: il metabolismo, la lunghezza dei telomeri, la metilazione del DNA.

Ipotesi del tasso di vita

Quasi un secolo fa è stato notato che gli animali con tassi metabolici più elevati spesso hanno una durata di vita più breve. Queste osservazioni hanno portato alla formulazione dell’ipotesi del tasso di vita, che afferma che il tasso metabolico di una specie determina in ultima analisi la sua aspettativa di vita, in particolare in relazione alla produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS): maggiore è il tasso metabolico di un organismo, maggiore è la produzione di ROS e quindi minore è la durata della vita.

La produzione di ROS è essenziale per il mantenimento delle funzioni fisiologiche dell’organismo, ma un livello eccessivo comporta due effetti particolarmente importanti: danni ai componenti cellulari e l’attivazione di specifiche vie di segnalazione. Entrambi questi processi possono influenzare numerosi processi cellulari legati all’invecchiamento e allo sviluppo di malattie legate all’età.

Accorciamento dei telomeri

Fino a pochi anni fa per studiare l’invecchiamento umano veniva utilizzato il fenomeno dell’accorciamento dei telomeri, piccole porzioni di DNA che si trovano alla fine di ogni cromosoma e che si accorciano ogni volta che le cellule si dividono. Una conseguenza di ciò è che gli anziani non possono rigenerare i propri tessuti con la stessa efficacia dei giovani.

Da queste analisi si è visto che le donne hanno in media telomeri più lunghi degli uomini, quindi hanno un’età biologica inferiore rispetto agli uomini e ciò potrebbe correlarsi alla maggiore longevità osservata nelle donne.

L’associazione tra telomeri corti e aumento del rischio di mortalità è stata dimostrata ripetutamente in molti studi, così come quella con alcuni tratti legati all’età come la cognizione e la funzione fisica.

Metilazione del DNA

La metilazione del DNA è considerata uno degli indici più promettenti per la stima dell’età biologica e la base degli orologi epigenetici. Essa svolge, infatti, un ruolo fondamentale nella crescita, nello sviluppo e nell’invecchiamento.

È una forma di modificazione epigenetica in cui il DNA viene direttamente metilato attraverso il legame covalente di un gruppo metilico alla quinta posizione dell’anello della citosina. Questo fenomeno si verifica in particolare nelle regioni di DNA ricche di dinucleotidi citosina-fosfo-guanina (CpG). Con l’avanzare dell’età i modelli di metilazione del DNA cambiano dinamicamente, con alternanze in alcuni siti di metilazione correlati direttamente con l’età.

Esempi di orologio epigenetico

Orologio epigenetico di Horvath

Attualmente l’orologio epigenetico più utilizzato è quello di Horvath. Egli ha preso in considerazione quasi 8000 campioni provenienti da bambini e adulti di differente età e da 51 tipi diversi di tessuti. L’analisi dei campioni con la tecnologia Illumina ha permesso di stilare alcune caratteristiche dell’età della metilazione del DNA, in particolare che il tasso di invecchiamento epigenetico è ereditabile. Il modello di Horvath analizza 353 siti CpG e, a prescindere dal tessuto analizzato, è in grado di predire l’età di un individuo con un margine di errore mai raggiunto prima: circa tre anni.

Orologio epigenetico di Hannum

Questo modello viene spesso confrontato con quello di Hannum che da un lato è maggiormente riproducibile perché prende in considerazione solo 71 siti CpG, dall’altro è stato sviluppato utilizzando esclusivamente campioni di sangue e di conseguenza è più limitato. Il margine di errore con il quale si riesce a stimare l’età di un individuo è molto simile al modello di Horvath: circa 4 anni.

Gli orologi epigenetici furono inizialmente sviluppati come stima dell’età cronologica. In pratica, però, l’età epigenetica ottenuta attraverso questi modelli può essere diversa dall’età cronologica. Se l’età epigenetica è maggiore di quella cronologica parliamo di accelerazione dell’età epigenetica; se è inferiore parliamo di decelerazione dell’età epigenetica. Per esempio, è stato visto che, nelle sindromi di invecchiamento precoce quali la sindrome di Hutchinson-Gilford l’orologio epigenetico è accelerato, così come nella sindrome di Down in cui c’è un invecchiamento cerebrale più accelerato rispetto a quello fisiologico. Inoltre, è stato visto che gli individui che presentano un’età epigenetica accelerata hanno un rischio di mortalità aumentato del 16%.

Conclusioni

Questi risultati hanno dimostrato la rilevanza biologica dell’orologio epigenetico, suggerendo il suo potenziale come predittore di mortalità e malattie legate all’invecchiamento, e anche come strumento per identificare i fattori di rischio per l’invecchiamento.

Interventi promettenti sullo stile di vita come strategia di ringiovanimento epigenetico includono una dieta sana, attività fisiche adeguate, smettere di fumare, migliori condizioni sociali.